阿帕替尼治疗复发性和进展性韧带样纤维瘤的疗效与安全性分析*

方建国 王一天 郑传禧 闵理 罗翼 周勇 段宏 屠重棋

韧带样纤维瘤（desmoid fibromatosis，DF）是一种罕见的、起源于肌肉、筋膜或腱膜组织的纤维母细胞肿瘤，以浸润性生长和局部复发率高为特征，但无转移倾向［1］。DF发生部位广泛，主要分布于腹壁、腹腔肠系膜和四肢［2］。四肢部位的DF 更易局部复发，其治疗对于外科医生来说是一个挑战［3］。

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南提出，对于无症状的患者可采取观察的手段，而对于有症状或进展的患者，手术切除仍然是主要的治疗方法，而放疗或全身药物治疗则为辅助治疗［4-5］。手术治疗时，边缘切除常难以达到镜下的阴性切缘，而广泛切除又对肢体造成不同程度的损害，多个中心报道的DF术后复发率为20%～80%［6-9］。对于不可切除、手术切缘阳性以及手术复发的患者，放疗可作为一种治疗手段［10-12］。虽然联合术后放疗可降低术后的局部复发率，但放疗易造成局部切口愈合不良、放疗后肿瘤恶变和周边脏器组织相关的并发症［10］。

对于局部治疗无效或无法局部治疗的有症状或进展的DF 患者，需考虑全身治疗。全身治疗包括非甾体抗炎药物［13］、化疗（阿霉素、甲氨蝶呤、长春花碱）［14］、抗雌激素药物（他莫昔芬、托瑞米芬）［15-17］、生物制剂（低剂量干扰素）［18］及靶向治疗等［19-23］。抗雌激素药物治疗报道病例较少，仅有部分患者达到临床症状的缓解，而无影像学改变［15-17，24］。传统的阿霉素、甲氨蝶呤以及长春花碱等药物的联合化疗有一定疗效，但各中心的化疗效果差异较大，且化疗对于育龄期女性有累积的心脏毒性，潜在影响患者生育功能［25-27］。

酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）作为一种常用的多靶点靶向药物，包括伊马替尼、索拉非尼及帕唑帕尼，目前已应用于不可切除、进展或复发性DF 的治疗中［3，21-23］。阿帕替尼是中国自主研发的多靶点小分子抗血管生成靶向药物，作用靶点有血管内皮细胞生长因子受体2（vascular en⁃dothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor re⁃ceptor β，PDGFRβ）、SRC、c-KIT 和RET，但高度选择性抑制VEGFR-2激酶活性，阻断肿瘤血管生长，从而抑制肿瘤生长［28］。有报道阿帕替尼治疗肢体软组织肉瘤获得一定疗效［29-30］。本研究对服用阿帕替尼的DF患者进行随访，评估其疗效和不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年10月至2020年9月四川大学华西医院收治的37例DF患者临床资料，其中男性9例，女性28 例，年龄9～62 岁，中位年龄30.1 岁。8 例为初次治疗，29 例为既往接受治疗后发生肿瘤复发或进展。发生部位均位于四肢、肢带或臀部。本组所有患者均经活检病理证实为DF。

纳入标准：1）病理切片于本院病理科确诊为DF；2）肿瘤位于四肢、肢带、臀部或盆腔；3）多次治疗后复发或进展的患者或未接受治疗发生进展；4）瘤体包绕神经血管不可切除，或者无法接受功能严重受损者；5）肝肾功、血常规、甲状腺、血脂基本正常；6）临床资料完整者。

排除标准：1）病理诊断未明确；2）无法耐受药物不良反应；3）无法按规律服药；4）临床资料不完整；5）失访。

本研究经本院伦理委员会批准，所有患者在签署知情同意书之前了解阿帕替尼药物治疗的不良反应。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者阿帕替尼的起始剂量均为250 mg/d，4 周为1 个疗程。连续服用直至疾病快速进展或出现不可耐受的不良反应。若不良反应达到3 级及以上时暂停用药，予以相关对症治疗，待恢复至2级以下后，下调剂量（由250 mg/d调至125 mg/d）继续给药；若2周后仍未恢复，则永久停药。

1.2.2 肿瘤学评价 患者自服药后每3 个月进行患侧肢体的MRI 检查，依据实体瘤疗效评价标准（RE⁃CIST 1.1）［31］评估患者的近期疗效：完全缓解（com⁃plete response，CR）为所有目标病灶消失；部分缓解（partial response，PR）为基线病灶最大径总和缩小≥30%；疾病进展（progressive disease，PD）为基线病灶最大径总和增加≥20%或出现新病灶；病情稳定（sta⁃ble disease，SD）为基线病灶最大径总和有缩小但未PR 或有增加但未达PD。客观有效率（objective re⁃sponse rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。无进展生存期（progression-free survival，PFS）为确诊日期至疾病进展日期或最后一次随访日期的时间，总生存期（overall survival，OS）为确诊日期至死亡或失访的时间。

1.2.3 功能评价 通常情况肢体部位的DF均会影响邻近关节的活动度。研究记录患者受累关节治疗前后的关节活动度（rang of motion，ROM）。采用视觉模拟评分（visual analog scale，VAS）法评估患者治疗前后的疼痛程度，分值区间为0～10分，分值越低，代表疼痛程度越轻。

使用上肢功能评定表（disabilities of the arm，shoulder and hand，DASH）［32］评估上肢功能，评估得分从0（无症状，功能全面）至100（最严重的残疾）。采用髋关节Harris 评分评价患者治疗前后的髋关节功能，通过疼痛、功能、畸形和关节活动4 个方面评价，满分100分，≥90分为优，80～89分为良，70～79分为尚可，＜70 分为差。使用美国特种外科医院（HSS）评分［33］评价患者的膝关节功能，总分为100 分，通过疼痛、功能、活动度、肌力、屈曲畸形5 个方面评价膝关节功能，分值越高表明膝关节功能越好。

1.2.4 安全性评价标准 观察并记录患者用药过程中出现的不良反应，根据国立癌症研究所通用不良事件通用术语标准（NCICTC）4.0 版本将药物不良反应分为1～4级。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0 软件进行统计学分析，计量资料以x±s表示，采用Kaplan-Meier法绘制PFS和OS生存曲线。所有患者治疗前后受累关节的关节活动度（包括屈、伸、外展、内收、外旋、内旋等方面各自进行比较）及功能评分比较采用配对t检验（正态分布资料）或Wilcoxon 符号秩和检验（非正态分布资料），以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

37例DF患者平均年龄为30.2岁。原发部位：腋窝2例，肩部2例，肩胛区3例，上臂3例，前臂4例，肘部1例，手指2例，大腿8例，小腿1例，足部1例，腘窝1例，髋部3例，臀部5例，盆腔1例。29例患者（78.4%）有手术史；5例（13.5%）既往接受甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素等化疗，2例患者曾接受放疗（5.4%）。经评估肿瘤可切除25例（67.6%），其中既往治疗后复发20例（54.1%），既往未接受治疗发生进展5例（13.5%）；肿瘤不可切除的患者有12 例（32.4%），其中既往治疗后复发9 例（24.3%），既往未接受治疗发生进展3例（8.1%），见表1。

表1 患者基线资料

2.2 肿瘤学疗效

截至2020年8月，所有患者的平均服药时间为（18.7±10.3）个月。37 例患者中无CR，17 例PR（45.9%），18 例SD（48.6%），2 例PD（5.4%），ORR 为45.9%，DCR为94.6%。1年PFS率为94.6%，中位PFS和OS均未达到（图1，2）。2例PD患者接受了安罗替尼（8 mg，qd）靶向治疗，目前仍在随访中。

图1 患者的无进展生存曲线

图2 患者的总生存曲线

2.3 功能结果分析

除2 例PD 患者之外，所有患者在治疗后各个关节活动度较治疗前有改善，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。对于所有发生在上肢的DF患者，治疗后上肢各个关节屈曲度数为87.5°±28.2°，后伸度数为65.3°±40.7°，外展度数为53.3°±20.5°，内收度数为40.0°±20.8°，外旋度数为45.0°±13.9°，内旋度数为56.7°±17.0°，较治疗前均有统计学差异（均P＜0.05）。另外，上肢DF 的VAS 评分为2.3±1.4，疼痛症状明显缓解，差异有统计学意义（P＜0.05）。上肢DF 治疗后的DASH评分为21.8±12.3，较治疗前差异有统计学意义（P＜0.05）。对于DF发生于髋部和大腿的患者治疗后的屈髋度数为111.3°±16.2°，后伸度数为11.9°±4.3°，外展度数为33.1°±8.5°，内收度数为27.9°±4.3°，较治疗前均具有统计学意义（均P＜0.05）。所有髋关节DF患者治疗后VAS评分为2.0±1.6，较治疗前差异有统计学意义（P＜0.05）。对于本研究纳入的2 例膝关节受累DF，治疗后膝关节的屈伸度数分别为120°（治疗前为80°）和100°（治疗前为70°），VAS 评分分别为3 分（治疗前为5 分）和2 分（治疗前为7 分）。HSS分别为68分（治疗前为44分）和57分（治疗前为38分），见表3。

表2 治疗前后的关节活动度对比

表3 治疗前后四肢功能的对比

2.4 不良反应

最常见的不良反应为手足综合征14例（37.8%），其中1 级9 例（24.3%），2 级5 例（13.5%），3～4 级2 例（5.4%）。2 例3～4 级患者因足部皮肤蜕皮严重影响行走，经药物减量（减至125 mg/d）及对症治疗后症状明显缓解。其次为胃肠道反应11 例（29.7%），1 级8例（21.6%），2级3例（8.1%）。月经紊乱8例（21.6%），1 级7 例（18.9%），2 级1 例（2.7%）。口腔溃疡7 例（18.9%），1级5例（13.5%），2级1例（2.7%），3～4级1例（2.7%）。此例3～4级患者因严重口腔溃疡无法进食，最终因无法耐受而终止治疗。乏力6例（16.2%），均为1 级。其他不良反应包括腹泻、伤口愈合不良、蛋白尿、高血压及白细胞减少等，均为1级或2级，经服用益生菌、反复清洁换药、口服降压药等对症处理均得到有效控制，无需调整剂量（表4）。

表4 阿帕替尼治疗后的不良反应 例（%）

3 讨论

DF是一种罕见的、局部侵袭性强、易发生复发的交界性肿瘤。目前对于复发性和进展性DF，国内尚无标准的治疗方案。近年来，随着对DF 发病机制的深入研究，越多越多的靶向药物被应用于DF，并显示出一定的疗效。阿帕替尼的主要作用机制是高度选择性地抑制VEGFR-2 酪氨酸激酶活性，竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，阻断VEGF结合后的信号转导，从而发挥抗肿瘤效应［28］。

Penel 等［20］报道一项伊马替尼的Ⅱ期临床试验，通过CT/MRI检查盲法评估35例进展或复发性DF中的疗效，结果为1例（2.8%）CR，28例（80.0%）SD，3例（8.6%）PR 和3 例（8.6%）PD。中位PFS 为25 个月，ORR和DCR分别为11.4%和91.4%。Chugh等［19］的研究表明，51 例DF 患者中，伊马替尼获得了43 例SD（84%），5 例PD（9.8%），其中3 例患者未评估。Gounder等［22］进行一项双盲Ⅲ期临床试验，评估了87例进展、有症状或复发性DF 患者接受索拉非尼（50例）或安慰剂（37例）的疗效。在索拉非尼组中，CR 1例，PR 15 例。ORR 和DCR 分别为33%和91.4%。本研究结果显示37例DF患者的ORR为45.9%，DCR为94.6%，1年PFS率为94.6%，与Gounder等［22］的报道基本相符，提示阿帕替尼在DF 治疗中有着确切的疗效。伊马替尼相关分子实验表明，伊马替尼很可能通过抑制PDGFRβ 受体发挥疗效［19，34］。而阿帕替尼的作用靶点中不仅包含PDGFRβ受体，其作用靶点较伊马替尼更为广泛［28］。因此，本研究推测此为采用阿帕替尼治疗较伊马替尼PR患者更多、ORR更高的原因。

本研究首次提出将患者的肢体功能评价纳入DF的整体疗效评价中，一方面对受累关节治疗前后的ROM以及VAS评分进行统计学对比，另一方面是分别对上肢关节（肩关节、肘关节及腕关节）、髋关节和膝关节的功能进行量化评分［35-36］。研究发现上肢DF治疗后的DASH评分明显优于治疗前（21.8vs.42.5，P＜0.05）。大腿及髋部DF治疗后的Harris评分也从差转变为尚可（72.9vs.59.3）。上述结果分别与治疗前后上肢（4.0vs.2.25）以及大腿、髋部（4.9vs.2.0）的VAS评分改变趋势一致，提示患肢症状的改善与疼痛的缓解是相关的。本研究中，9例上肢关节受累的患者中有6例DASH评分有明显改善，7例髋关节受累的患者中有5例Harris评分等级由差提高至尚可，推测是由于DF周围分布着大量的胶原基质，而阿帕替尼主要作用于肿瘤实质细胞，虽然瘤体大小无明显变化，但肿瘤质地变软，因此改善了相应的肢体功能［37］。

在安全性方面，由于DF为交界性肿瘤，用药的目前主要是缓解患者临床症状和防止肿瘤进展，因此不同于其他恶性肿瘤，本研究将阿帕替尼的初始剂量定为250 mg/d，在尽量减少不良反应的同时保证疗效［38-39］。阿帕替尼相较于其他TKI 药物具有更短的半衰期（＜10 h），因此不良反应发生率更低［28］。本研究中主要的不良反应为手足综合征，尽管其中2 例（5.4%）患者达3级不良反应，但通过暂时的停药和停药后减量均达到有效的控制。仅有1 例（2.7%）患者因口腔溃疡4 级无法耐受而停药。其他不良反应包括胃肠道反应、月经紊乱、口腔溃疡、腹泻、高血压、蛋白尿等。而在Penel等［20］开展的伊马替尼研究中，5例（12.5%）患者因伴有肌痛和肌溶解的瘙痒性皮炎、转氨酶升高等不良反应终止治疗。在先前索拉非尼的报道中，与索拉非尼相关的4级事件包括血小板减少症（2%）和贫血（2%），并且1 例患者死于与疾病相关的肠穿孔［22］。而在Szucs 等［23］的报道中，帕唑帕尼治疗中有1 例患者出现无法控制的不良反应（3 级高血压），导致早期治疗中断。上述研究表明阿帕替尼的不良反应较轻，患者可耐受，安全性良好，相对于其他TKI药物更易接受。

本研究尚存在着以下局限性：1）由于病例数量的限制，缺少对照研究；2）单中心研究，需进一步联合多中心临床试验；3）平均随访时间较短；4）阿帕替尼作为多靶点TKI，作用于DF 的具体机制需进一步探明。

综上所述，阿帕替尼对于进展性和复发DF 有一定的疗效，且不良反应较轻，多可耐受或通过药物控制，但由于本研究样本量小，尚需进一步大样本的随机对照研究进行验证。