成人阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与骨密度降低及骨质疏松相关性的Meta分析

王艳 申勤勤 程洋 张运剑 戴丽 夏国光

北京积水潭医院呼吸与危重症医学科，北京 100035

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是常见的睡眠紊乱，以睡眠过程中反复上气道塌陷伴气流减弱或暂停为特点[1]。骨质疏松症是以骨量减少和骨微结构被破坏、易发生骨折为特点的骨代谢紊乱[2]。目前已有若干研究探讨了OSAHS与骨密度降低及骨质疏松症之间的关系，Chen等[3]的研究表明，OSAHS是骨质疏松症的促进因素，因为低氧减慢了成骨细胞的生长，促进了破骨细胞的活化。Sforza等[4]的研究表明，考虑到年龄相关的骨密度下降之后，间断的缺氧发挥了保护性角色，降低了OSAHS老年人中的骨密度降低及骨质疏松的发生率。这些研究的结果并不一致。本研究旨在对现有的临床研究进行Meta分析，探讨OSAHS与骨质疏松症的发生及骨密度改变之间的关系，从而为OSAHS患者及早预防骨质疏松症提供循证医学证据。

1 资料和方法

1.1 资料

通过PubMed、EMBASE、Web of Science、the Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang data)和维普数据库(VIP)检索关于OSAHS与骨密度及骨质疏松症相关性的研究。检索时限均为从建库至2020年3月1日。研究设计的类型不限，语言限定为中文和英文。检索策略见图1。

图1 检索策略Fig.1 Search strategies

1.2 方法

1.2.1文献选择：文献纳入标准：①研究对象为≥18岁的成年人；②经多导睡眠监测仪或便携式睡眠监测仪诊断为OSAHS，严重程度由呼 吸 暂 停 低 通 气 指 数(apnea hypopnea index,AHI)评价，AHI是平均每小时呼吸暂停与低通气的次数之和[5]；③经双能X线密度仪测量腰椎(L1～4)和(或)股骨颈的骨密度(计量单位为g/cm2)和(或)T值；骨质疏松症定义为骨密度(bone mineral density，BMD)的T值<-2.5 SD[6]。排除标准：①未设立对照组的研究；②综述、信件、个案报道；③未提供骨密度或T值的具体数值或未提供骨质疏松患病人数的研究；④应用糖皮质激素等影响骨密度的药物的研究。文献由2名研究者同时独立筛选，对纳入和排除文献有分歧时则进行讨论，由第三方作出裁决。

1.2.2文献质量评价：对纳入的队列研究、横断面研究采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)进行质量评价[7]。NOS为研究满足的每一个标准分配一颗★，反之，若不满足标准，则分配一颗☆，评价后星数(★)越多质量越好，最好为9颗★，一般认为5颗★及以上，研究质量为中至高等。质量评价由2名研究人员同时独立进行，意见不一致时经讨论后由第三方作出裁决。

1.2.3数据提取和分析：在数据提取之前，由研究小组成员共同制定适合不同研究类型数据提取的Excel表格，由2名研究人员同时独立提取。提取的数据包括：第一作者姓名、发表时间、研究设计类型、地区、样本量、年龄、OSAHS诊断标准、研究对象特征。数据提取后，将两份数据进行核对，不一致处重新提取，核对无误后进行数据分析。

1.2.4结局指标：以OSAHS组及对照组中骨质疏松症的发生率、骨密度水平为结局指标。以OSAHS组与对照组骨质疏松症的发生率不同，说明OSAHS与骨质疏松的相关性；以OSAHS组与对照组相比骨密度的水平不同，说明OSAHS对骨密度的影响。

1.3 统计学方法

所有数据的合并、亚组分析采用Review manager 5.3软件，敏感性分析和发表偏倚检测采用Stata 15.1软件。研究间异质性以χ2检验进行分析，I2>50 %，P<0.1为具有异质性。具有异质性时，采用随机效应模型，反之，具有同质性时，采用固定效应模型[8]。出现异质性时进行亚组分析和敏感性分析寻找异质性来源。用Begg法检测发表偏倚[9]。计数资料采用相对危险度(OR)及其95 %CI进行分析；计量资料采用加权均数差(WMD)及其95 %CI进行分析；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献纳入

从8个数据库共检索到1 091篇相关文献，按照研究制定的纳入、排除标准进行筛选，先后剔除不满足纳入标准文献共1 074篇，最终纳入17篇文献[3-4,10-24](图2)，涉及113 460位研究对象。所纳入研究的基本情况见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic features of the included studies

图2 文献检索流程图注:*:PubMed(n=242)、EMBASE(n=282)、The Cochrane Library(n=24)、Web of Science(n=287)、CNKI(n=65)、WanFang Data(n=74)、VIP(n=54)、CBM(n=63)。Fig.2 The flow chart of literature retrieval

2.2 纳入研究的质量评价

使用NOS量表对纳入的观察性研究进行质量评价，队列研究的NOS量表见表2，横断面研究的NOS量表见表3。最低总体评价为6★，最高总体评价为9★，均为中至高质量，偏倚风险低至中度，没有研究因质量欠佳(<5★)而被排除。

表2 队列研究的NOS量表Table 2 Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for cohort studies

表3 横断面研究的NOS量表Table 3 Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for cross-sectional studies

2.3 OSAHS与骨密度及骨质疏松症的关系

2.3.1OSAHS与骨质疏松症：仅有6项研究[3-4,10,12,17,20]提供了研究对象中骨质疏松患者的具体数目。5项研究[3,10,12,17,20]被纳入分析(图3)，因Sforza E等[4]的研究对象为年龄大于65岁的老年人，与其他研究对象的年龄相差较大，故未纳入分析。结果显示OSAHS组与对照组相比，骨质疏松症的发生率高(OR=1.74，95 %CI:1.43～2.13，P<0.000 01),研究之间的统计学异质性低(I2=18 %,P=0.30)，故应用固定效应模型。仅有2项研究[3,10]提供了男性、女性、老年人(>65岁)、中年人(40～65岁)患骨质疏松症的具体数量。分别进行性别(图4)、年龄(图5)的亚组分析。结果显示，OSAHS组与对照组相比，男性(OR=1.90,95 %CI:1.33～2.72，P=0.000 4)、女性(OR=2.56,95 %CI:1.96～3.34，P<0.000 01)、老年人(>65岁)(OR=2.62,95 %CI:1.86～3.71，P<0.000 01)、中年人(40～65岁)(OR=1.73,95 %CI:1.31～2.28，P=0.000 1)骨质疏松症发生率均较高。

图3 OSAHS组与对照组骨质疏松发生率的森林图Fig.3 Forest plot of risk of osteoporosis in OSAHS vs.controls

图4 男性、女性亚组骨质疏松发生率的森林图Fig.4 Forest plots of risk of osteoporosis in OSAHS vs.sex-matched control patients

图5 老年(>65岁)、中年(40～65岁)亚组骨质疏松发生率的森林图Fig.5 Forest plots of risk of osteoporosis in OSAHS vs.age-matched control patients

2.3.2OSAHS与骨密度

2.3.2.1OSAHS与腰椎骨密度:14项横断面研究[4,11,13-24]被纳入腰椎骨密度的Meta分析(图6)。OSAHS组与对照组相比，腰椎骨密度显著降低(MD=-0.12，95 %CI:-0.18～-0.06，P=0.000 1)。研究之间异质性较高 (I2=91 %，P<0.000 01)，故采用随机效应模型。进行男性、女性、男性无伴随疾病组的亚组分析(图7)，结果显示，OSAHS组与对照组相比，男性腰椎骨密度显著较低(MD=-0.08，95 %CI:-0.15～-0.01，P=0.02)，女性腰椎骨密度略低(MD=-0.08,95 %CI:-0.21～0.06，P=0.27)，但差异无统计学意义。为进一步减少研究对象的临床异质性，进行无伴随疾病的男性的亚组分析，结果显示其腰椎骨密度显著较低(MD=-0.12，95 %CI:-0.19～-0.05，P=0.000 8)。

图6 OSAHS组与对照组腰椎骨密度的森林图Fig.6 Forest plot of BMD at the lumbar spine in the OSAHS vs.controls

图7 男性、女性、男性无伴随疾病亚组腰椎骨密度的森林图Fig.7 Forest plots of BMD at the lumbar spine in male and female and males without comorbidities

2.3.2.2股骨颈骨密度：13项研究[4,11,13-14,16-24]被纳入股骨颈骨密度的Meta分析(图8)。OSAHS组与对照组相比，股骨颈骨密度显著降低(MD=-0.12,95 %CI:-0.19～-0.05，P=0.000 7)。研究之间异质性较高(I2=92 %，P<0.000 01)，故采用随机效应模型。进行男性、女性、男性无伴随疾病组的亚组分析(图9)，OSAHS组与对照组相比，男性股骨颈骨密度显著降低(MD=-0.09，95 %CI:-0.17～-0.02，P=0.02)。女性股骨颈骨密度略低(MD=-0.10,95 %CI:-0.33～0.12，P=0.37)，但差异无统计学意义。为进一步减少临床异质性，进行无伴随疾病的男性的亚组分析，结果显示其股骨颈骨密度显著降低(MD=-0.11，95 %CI:-0.19～-0.03，P=0.006)。

图8 OSAHS组与对照组股骨颈骨密度的森林图Fig.8 Forest plot of BMD at the femur neck in the OSAHS vs.controls

图9 男性、女性、男性无伴随疾病亚组股骨颈密度的森林图Fig.9 Forest plots of BMD at the femur in male and female and males without comorbidities

2.4 敏感性分析

本研究对异质性高的结果进行了敏感性分析，在OSAHS组与对照组腰椎骨密度、股骨颈骨密度的敏感性分析中，排除任何一篇文献后合并结果和研究间异质性都无明显改变。

2.5 发表偏倚

使用Begg法评估是否存在发表偏倚(见图10)。OSAHS与对照组骨质疏松发生率相关文献共5篇，P=0.462>0.05；OSAHS与对照组腰椎骨密度相关文献共14篇，P=0.511>0.05；OSAHS与对照组股骨颈骨密度相关文献共13篇，P=0.428>0.05。结果提示均不存在发表偏倚。

图10 Begg法评估骨质疏松发生率(A)、腰椎骨密度(B)、股骨颈骨密度(C)的发表偏倚的漏斗图Fig.10 Funnel plot for publication bias of risk of osteoporosis and BMD at the lumbar spine and BMD at the femur with Begg test

3 讨论

Tomiyama等[25]于2008年首次报道了OSAHS与骨代谢异常的相关性，他们研究了50位OSAHS患者骨代谢异常的情况，发现与对照组相比，骨吸收的标志物(尿I型胶原交联C末端肽)在OSAHS组显著升高，经过3个月持续气道正压治疗后，升高的骨吸收标志物水平有所回落。此后，不断有临床研究及模仿OSAHS的慢性间歇缺氧的动物模型探讨OSAHS与骨质疏松及骨密度的相关性以及其可能的发生机制，但结果不尽相同。

本次Meta分析纳入了17项研究，其中2项为回顾性队列研究，15项为横断面研究，8篇为英文研究，9篇为中文研究，涉及113 460位研究对象。使用NOS量表对纳入的观察性研究进行方法学的质量评价，提示均为中至高质量。Meta分析的结果显示，在男性、女性、中年(40～65岁)以及老年(>65岁)OSAHS患者中骨质疏松症的发生率高。因只有1项研究[10]提供了研究对象为青年人(<40岁)的骨质疏松症患者的数量(OSAHS组1/255，对照组78/23 818)，故未进行亚组分析。但Yüceege等[11]的研究显示，青年人(<45岁)中OSAHS与腰椎骨密度降低相关。

本次Meta分析显示，OSAHS组与对照组相比，腰椎、股骨颈骨密度均显著降低，进一步进行亚组分析显示男性、女性腰椎、股骨颈骨密度均降低，但在女性中比较差异无统计学意义，可能是因为只有2篇研究纳入分析，且研究人群的月经状况、地域、伴发疾病不同所致。为进一步减少临床异质性，进行无伴随疾病的男性的亚组分析，结果提示腰椎、股骨颈骨密度均显著降低。笔者使用Begg法检验是否存在发表偏倚，结果证实纳入的文献不存在发表偏倚，说明本研究结论较为可靠。

除本研究所纳入的17项探讨OSAHS与骨密度下降及骨质疏松之间相关性的观察性研究之外，模仿OSAHS的慢性间歇缺氧的动物模型也探讨了OSAHS与骨密度之间的关系，但这些研究的结果并不一致。Song等[26]的研究显示暴露于间断缺氧(模拟OSAHS)5周(相当于人类的8.3年)之后卵巢切除的雌性Sprague-Dawley大鼠，与暴露于正常氧气水平的对照组相比，腰椎和股骨的骨密度均有所下降，这与本次纳入Meta分析的大部分研究结果相同[3,10-11,13,16-24]。Torres等[27]的研究表明，14周大的C57BL/6的雄性、雌性和去势雄性大鼠，暴露间断缺氧(模拟OSAHS)32 d之后，与非暴露组相比，骨小梁的骨密度无变化。这可能是因为一方面骨髓成熟的间充质干细胞活化之后进一步分化为成骨细胞[28]，另一方面32 d的时间相当于人类的4.2年，而大部分OSAHS患者未诊断或未治疗的时间可能都更长一些。总之，目前仍缺乏研究明确阐明OSAHS与骨密度及骨质疏松症之间的关系。

当然，本次Meta分析也存在一定的局限性。首先，只有5篇研究(2篇回顾性队列研究和3篇横断面研究)纳入OSAHS组与对照组骨质疏松发生率的Meta分析，纳入研究的数量少，可能影响结果的可靠性，但使用Begg法评估提示未存在发表偏倚；其次，分析的结果是基于观察性的研究，没有随机对照试验被检索到，所以研究对象可能不能代表普遍人群，可能存在选择偏倚；第三，文章中未纳入全髋BMD分析，仅以股骨颈BMD反映髋部骨密度的水平，可能对结果造成一定的影响。

综上所述，本次Meta分析结果显示，OSAHS患者的骨质疏松发生率较高，腰椎及股骨颈骨密度均有所降低，为了解OSAHS患者骨质疏松症的发病情况及OSAHS对骨密度的影响提供了循证医学证据。但仍需同质、大样本的进一步校正了年龄、BMI、体力活动水平等因素的前瞻性研究，来明确OSAHS是否为骨质疏松症的危险因素以及OSAHS对骨密度的影响。