氯法齐明治疗耐多药结核病有效性与不良反应的研究进展

桂敏 陈敬芳 邓国防 付亮 曾谷清

耐药结核病疗程长、治愈率低，已成为重大公共卫生问题，研发抗结核新药和探索治疗新方案迫在眉睫。近年来，结核病领域的新药研发仍然没有新的突破，老药新用成为了重要的补充。氯法齐明(clofazimine，Cfz)可有效增加耐多药结核病(MDR-TB)患者的痰菌阴转率、病灶吸收率及空洞缩小率，且不增加药物不良反应发生率[1-6]，已逐渐成为MDR-TB治疗中可选择的重要药品之一。笔者现对氯法齐明治疗MDR-TB的临床应用进展和不良反应管理进行简要综述，旨在为含氯法齐明方案治疗MDR-TB提供参考。

一、氯法齐明治疗MDR-TB有效性的研究进展

(一)氯法齐明简介

氯法齐明亦称氯苯吩嗪或克风敏等，是一种红色的亚氨基苯嗪类药物，其关键结构特征是吩嗪核，使其具有高亲脂性高效跨膜渗透特性[7]。目前，氯法齐明的作用机制尚不完全清楚。其既可通过与结核分枝杆菌(MTB)DNA的鸟嘌呤碱基结合而抑制细菌的复制和转录，抑制依赖DNA的RNA聚合酶，阻止RNA和蛋白质合成[8-9]；还可通过影响细胞内氧化还原循环和介导膜的不稳定性而产生抗结核作用[10-11]。同时，氯法齐明与γ-干扰素的协同作用，以及逆转吞噬细胞对MTB源性因子杀伤机制的抑制作用也有可能与其抗MTB活性有关[12-13]。多种作用机制导致氯法齐明与其他抗结核药品相比，更不易产生耐药性[14]。氯法齐明对缓慢繁殖的MTB具有较好的抗菌活性，其最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)值分别为0.06 mg/L和0.3 mg/L[15]。

(二)国外研究进展

自世界卫生组织(WHO)[16-17]批准含氯法齐明的短疗程方案以来，越来越多的国家开始重视其临床研究，如巴基斯坦[18]、瑞典[19]、巴西[20]、南非[21]和孟加拉国[22]等国家做了系统性评价、回顾性队列研究、全国性报告等，结果表明含氯法齐明治疗方案可提高MDR-TB患者痰培养的阴转率，有助于缩短MDR-TB的治疗时间。

2019年，美国出版了《耐药结核病的治疗：一个官方的美国胸科协会/疾病预防控制中心/欧洲呼吸学会/美国传染病学会的临床实践指南》[23]，该指南肯定了氯法齐明在治疗MDR-TB中的作用，并指出当进行倾向得分配对分析时，氯法齐明和贝达喹啉的组合可提高耐药结核病患者的治疗成功率；且对倾向得分匹配的个体患者数据的荟萃分析显示，与未接受氯法齐明的对照组相比，含氯法齐明的治疗方案可增加患者的治疗成功率和提高患者6个月内痰培养阴转率，且不增加患者死亡率。因此，可以将氯法齐明加入到治疗方案中，以使治疗MDR-TB患者的有效药品达到5种。Padayatchi 等[24]针对南非夸祖鲁-纳塔尔省成年广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)患者进行了一项回顾性队列研究，结果显示，接受含氯法齐明治疗方案组在治疗6个月时的痰培养阴转率较未接受含氯法齐明治疗方案组增加2倍。2015年，Diacon等[25]为AIDS与MDR-TB共病患者探究新的治疗方案以缩短结核病的治疗和管理时间，结果表明，贝达喹啉与吡嗪酰胺及氯法齐明联合使用可能有助于缩短MDR-TB的治疗时间。为评估氯法齐明在巴西MDR-TB标准化治疗方案中的有效性、安全性和耐受性，Dalcolmo等[26]发表了巴西关于氯法齐明临床应用疗效与不良反应的全国性报告，指出氯法齐明在巴西MDR-TB标准化治疗方案中表现为有效、安全，且不增加耐药性，也为临床应用提供了一定的参考价值。Gopal等[27]做了一项随机效应荟萃分析，结果表明，接受含氯法齐明治疗方案的MDR-TB患者治愈率高达65%，氯法齐明可作为治疗MDR-TB的组成药品，起到防止耐药性增加和改善治疗效果的作用；同时，也表明氯法齐明可杀灭持留MTB，并与现有的抗结核药品有协同作用。

(三)国内研究进展

我国研究成果对于推进氯法齐明的临床应用贡献较大。不少研究证实，含氯法齐明方案对MDR-TB/XDR-TB具有良好的治疗效果[28-31]。对于应用含氯法齐明联合方案治疗MDR-TB的疗效及安全性问题，有研究对189例受试者进行了大量的临床试验，结果显示含氯法齐明治疗方案的治愈率(67%)明显高于不含氯法齐明的治疗方案(48.5%)[3, 6, 32-33]，符合国际治疗水平的要求。

Du等[4]为探讨含氯法齐明短程方案治疗MDR-TB的临床价值，对135例MDR-TB患者进行了一项前瞻性、多中心、随机对照研究。其中，对照组患者接受18个月的治疗方案，而观察组患者接受含氯法齐明的12个月治疗方案。结果显示，两组患者痰培养阴转率的差异无统计学意义，但观察组患者的痰培养阴转时间更早。Duan等[29]为探讨氯法齐明在MDR-TB治疗方案中的效果，也对国内17家结核病专科医院中筛选出的156例MDR-TB患者进行了一项随机多中心研究，且将患者随机分组，结果显示，对照组(标准化疗方案)的治愈率明显低于干预组(在标准化疗方案的基础上加入氯法齐明)，说明在标准化疗方案中加入氯法齐明可提高MDR-TB的治疗效果。Tang等[28]在我国6家结核病专科医院招募了105例痰培养阳性的MDR-TB患者，随机分组，并进行21个月的治疗。结果表明，含氯法齐明的治疗方案可加速患者痰培养阴转率和提高治疗成功率。李学玲等[3]也观察了含氯法齐明的联合化疗方案对MDR-TB的临床应用价值，结果显示，完成疗程后的观察组(含氯法齐明方案组)的痰培养阴转率及肺部病灶吸收率均高于对照组，与国内其他研究认为MDR-TB患者使用含氯法齐明治疗方案能够明显提高患者痰培养阴转率、空洞闭合率及临床治疗效果，且不增加药物不良反应的结果一致[1-2, 5-6, 33-34]。尽管氯法齐明已被广泛研究，其在治疗MDR-TB中的作用也被证实，但由于其皮肤变色明显的不良反应，使其在我国的临床应用存在一定局限性。

2020年5月，我国专家制定了《氯法齐明治疗结核病的临床应用指南》[35]，该指南采用WHO推荐的证据质量分级和推荐强度系统对推荐意见的级别和循证医学证据的质量进行了评估，其中“应用含氯法齐明化疗方案治疗MDR/XDR-TB患者，可使空洞愈合更快、痰菌阴转时间更短、复发率更低；同时，全程应用的疗效好于单纯强化期应用”的评估为高质量的循证医学证据且强烈推荐。

(四)含氯法齐明化疗方案的研究进展

近期的临床研究证实，含氯法齐明的治疗方案可成功缩短MDR-TB的治疗疗程，且治疗成功率达84%～89%。Van Deun等[36]在一项治疗初治MDR-TB的研究中将含氯法齐明短程方案[4～6高剂量Gfx-E-Z-Cfz-Km-Pto-H/5高剂量Gfx-E-Z-Cfz(Gfx:加替沙星；E:乙胺丁醇；Z:吡嗪酰胺；Cfz:氯法齐明；Km:卡那霉素；Pto:丙硫异烟胺；H:异烟肼)]的治疗周期由20个月缩短至9个月，达到了87.9%的治疗成功率。另一项研究也使用该短程方案对纳入的515例患者进行了研究，发现50%的患者9个月内完成了治疗，95%的患者12个月内完成了治疗，且治疗成功的435例患者中有93.1%的患者完成了至少1年的随访[22]。而西非的9个国家采用该短程方案也达到了81.6%的治疗成功率，即使是HIV阳性患者也获得了相当高的治疗成功率[37]。喀麦隆的一项研究也显示了该短程方案的治疗成功率为89%，且患者随访1年无复发[38]。一项Meta分析结果表明，氯法齐明可明显改善患者的治疗成功率而不影响死亡率[39]。Sun等[40]基于吡嗪酰胺的药物敏感性试验结果，开拓性地采用该方案治疗了MDR-TB患者，取得了82.4%的治疗成功率，探索出基本适合我国国情的MDR-TB短程治疗方案。中华医学会结核病学分会和中国防痨协会分别于2019年制订了《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)》[9]和《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》[41]，均针对MDR-TB和利福平耐药结核病(RR-TB)推荐含氯法齐明的长程或短程治疗方案。

目前，正在进行许多含氯法齐明方案治疗MDR-TB的临床试验，如NCT03828201、NCT02754765、NCT02409290项目分别对“贝达喹啉+德拉马尼+左氧氟沙星+利奈唑胺+氯法齐明”全口服方案、新的联合疗法、MDR-TB抗结核药品标准治疗方案的有效性和安全性进行评估；NCT03057756项目在使用“阿米卡星+莫西沙星+丙硫异烟胺+异烟肼+氯法齐明+乙胺丁醇+吡嗪酰胺”方案治疗9个月时，对MDR-TB患者的治愈率和不良事件的发生率等进行评估，这些临床试验的结果值得期待。

二、氯法齐明治疗MDR-TB发生药物不良反应的研究进展

(一)氯法齐明的药物不良反应种类及发生率

氯法齐明的药物不良反应主要包括皮肤红染、光敏性及色素沉着，皮肤干燥及鱼鳞病样改变，消化道反应，以及嗜睡、眩晕、失眠等神经系统反应，并可能延长心电图QT间期。其中，皮肤变色最为常见。

1.皮肤改变及其影响：氯法齐明是一种红色的亚胺基苯嗪类药品，在肝、脾、肺、脂肪组织中的浓度较高，在骨骼、肌肉、皮肤等其他部位相对浓度较低，也存在于人体各种体液中，如尿液、唾液、汗液等。在倾向得分匹配的个体患者数据荟萃分析中[23]，共有81例患者接受了含氯法齐明的治疗方案，其中有2例患者因药物不良反应而中止使用氯法齐明，棕褐色皮肤色素沉着的发生率为75%～100%，皮肤鱼鳞病样改变的发生率为8%～20%。另有研究也表明，几乎所有的患者服用氯法齐明几周后，即可出现不同程度的皮肤变色，部分患者的眼睛、尿液、粪便、痰液和汗液等也会发生变色[3, 27-28]，呈粉红色、棕色，甚至黑色。着色程度与剂量、疗程呈正比，停药2个月后色素逐渐减退，约1～2年可完全恢复[5,42-44]。

氯法齐明致皮肤发生颜色和鱼鳞病样改变，在一定程度上影响了患者的日常交际，影响患者服药依从性，尤其在亚洲黄种人中，皮肤变色是影响患者放弃使用氯法齐明的主要原因，但目前对于患者如何看待氯法齐明致皮肤变色的研究并不确定[23]。由于MDR-TB患者普遍存在不同程度的心理障碍，氯法齐明所致不良反应可能会进一步使患者远离人群，加剧抑郁状态。一项回顾性观察性队列研究报告1例使用氯法齐明且继发皮肤变色的患者出现了抑郁症[45]。同时，Dey等[46]也注意到皮肤变色可加剧患者的抑郁状态。因此，在制定含氯法齐明治疗方案时，应与患者充分沟通，说明该药使用的治疗价值，告知服药后可能出现的皮肤改变及停药后可逐渐恢复的药学特征[27-28,34]，应在患者充分理解和接受的前提下使用。

2.其他不良反应：胃肠道不良反应和神经系统障碍的发生率分别为40%～50%和13%[26-28]。Xu等[45]进行的一项回顾性观察性队列研究显示，44例患者服用氯法齐明后有39例发生了不良事件，其中，头晕1例，皮肤变色并发抑郁症1例，同时出现骨髓抑制、神经毒性或皮疹者4例(9%)。张建武等[32]对使用含氯法齐明方案治疗的32例MDR-TB患者进行了临床疗效和安全性的观察，结果显示，29例(90.6%)患者出现了不良反应，其中，皮疹、头晕、抑郁各1例(3.1%)，胃肠道反应11例(34.4%)。2016年，程武等[47]探讨氯法齐明在MDR-TB治疗中的药物不良反应，发现抑郁、胸痛、头痛、皮肤瘙痒、恶心等不良反应的发生率高达25%(4/16)。而另一项前瞻性、多中心、随机对照研究显示，11.3%的患者表现为胃肠功能紊乱，而神经系统不良反应的发生率则低于4%[28]。还有研究表明，在氯法齐明与贝达喹啉和德拉马尼联合使用时，具有潜在的延长QT间期的作用[25, 48-51]，甚至有可能产生协同心脏毒性[52]。因此，当需要氯法齐明与其他可能导致QT间期延长的药品(如氟喹诺酮类、大环内酯类、贝达喹啉和德拉马尼)联合使用时，应谨慎[53]。

(二)氯法齐明致药物不良反应的处理

尽管氯法齐明存在诸多药物不良反应，但不良反应通常较轻微，且多与剂量相关，停药后通常可逐渐恢复[46]，故导致永久性停药的不良事件发生率很低[40,54]。应在其使用前得到患者的充分理解和接受，并在使用过程中积极处理出现的不良反应，通过调整剂量和积极对症治疗使不良反应减弱或消失[32]，从而提高患者治疗依从性，减少停药的发生。但目前对氯法齐明致药物不良反应管理的相关研究较少，国内更是缺乏相关队列研究和临床试验资料。

1.皮肤不良反应的处理：对于使用氯法齐明后出现不同程度的皮肤色素沉着一般不需要特殊处理，停药后数月至数年即可逐渐恢复正常[3, 5]。当患者皮肤变为红黑色或发生鱼鳞病时，应及时告知医生，可将氯法齐明的剂量减至100 mg；并建议患者尽量减少日光照射，多吃新鲜蔬菜水果，适当使用有美白功效和补水润肤类护肤品等，可以在一定程度上减缓皮肤干燥及皮肤颜色改变的速度和色度。当患者出现皮疹时，可使用抗组胺类药品[32, 43]，视皮疹严重程度可暂停用药。

2.胃肠道反应的处理：氯法齐明应随饭服用，与香蕉同服可适当减轻恶心或呕吐等胃肠道反应[44]；也可同时使用盐酸甲氧氯普胺(胃复安)、多潘立酮(吗丁啉)等护胃药品以减轻胃肠道反应[32]。

3.心血管系统不良反应的处理：使用氯法齐明期间需注意药品叠加作用导致的心血管系统不良反应[48, 53]及可能产生的协同心脏毒性[53]，应定期复查心电图等项目[48]。若患者出现头晕头痛等症状，可通过静坐、静卧，或减少剂量的方法来缓解[32]。

综上所述，应用氯法齐明治疗可增加MDR-TB患者的痰菌阴转率、病灶吸收率及空洞缩小率，缩短治疗时间，且不增加药物不良反应发生率，疗效及安全性均较好，值得临床推广。但由于其可导致皮肤变色明显，尽管可在停药后逐渐恢复，但在黄种人中的药物不耐受问题仍较为突出，使得氯法齐明在亚洲的临床应用普及率还有待提高。另外，对于含氯法齐明短程治疗方案的制定，以及剂量和疗程等有待深入研究。