依达拉奉联合20%人血白蛋白对危重脑出血患者NIHSS评分及血清cFN SAA表达的干预作用

王路娜， 钱 健， 杨光宇， 沙杜鹃

(南京大学医学院附属鼓楼医院全科医学科， 江苏 南京 210008)

脑出血起病急，病情凶险，可数分钟或数小时内危及患者生命，急性期病死率达30%～40%，存活患者也多遗留神经功能缺损[1]。研究指出，血肿占位效应、血肿周围水肿、血肿周围组织炎症、继发性损伤为引起脑出血后病情加重的主要因素[2]。而如何控制脑出血后血肿周围水肿一直为临床面临难题。常规内科保守治疗，如控制血压、电解质平衡、降低颅压等，存在血肿吸收缓慢、预后不佳的问题。依达拉奉为强效羟自由基清除剂及抗氧化剂，研究证实，脑出血早期使用可减轻脑水肿，促进脑细胞功能恢复[3]。高渗性人血白蛋白溶液为现阶段治疗危重脑出血患者的常用药物，主要考虑是其可显著提高血浆胶体渗透压，进而快速降低颅内压、减轻水肿，以保护神经系统功能，但其与依达拉奉联用能否进一步改善患者神经功能，临床尚无报道。基于此，为进一步提高危重脑出血治疗效果，本研究首次联合依达拉奉、20%人血白蛋白治疗，从血肿吸收、神经功能恢复、血清细胞纤维连接蛋白(cFN)与淀粉样蛋白A(SAA)水平等方面探究二者联合效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:对我院2017年8月至2019年10月126例危重脑出血患者进行回顾性分析，根据治疗方案不同分为观察组(n=42)、对照A组(n=42)、对照B组(n=42)。三组基本资料[年龄、性别、体质量指数、高血压病程、出血部位、格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分]均衡可比(P>0.05)，见表1。

表1 三组一般资料对比

1.2纳入与排除标准:纳入标准:①符合《自发性脑出血诊疗指南-美国心脏协会/美国卒中协会的健康职业者指南》[4]中相关诊断标准，并经头颅CT检查确诊；②GCS评分≤8分；③身体其他器官或系统无出血倾向；④无黏膜、皮肤出血及便血史。排除标准:①呼吸系统、神经系统、血液系统等疾病；②重大器官严重病变；③肝肾功能异常；④长期服用阿司匹林或抗凝药物史；⑤药物使用禁忌症；⑥恶性肿瘤；⑦脑出血量大需手术治疗；⑧严重精神疾病。

1.3方 法

1.3.1治疗方法:三组均给予常规治疗，如控制血压、心电监护、电解质平衡、降低颅压等，并采取一定的综合治疗(甘露醇、甘油果糖、速尿等脱水降颅压)减轻脑水肿。观察组采取依达拉奉(南京先声东元制药有限公司，国药准字H20050280)联合20%人血白蛋白(CSL Behring GmbH，S20140078)治疗，依达拉奉30 mg加入100 mL 0.9%氯化钠注射液，0.5 h内静滴完毕，2次/d；20%人血白蛋白50 mL/次，0.5 h内静滴完毕，1次/d。对照A组采取依达拉奉治疗，对照B组采取20%人血白蛋白治疗，用法用量同观察组。三组均持续给药10d。治疗期间对患者生命体征进行严密监测。

1.3.2检测方法:非抗凝真空管取2mL肘静脉血，离心(半径8cm，转速3500r/min，9min)，取血清，以酶联免疫吸附法测cFN水平(美国Micro Reader3型酶标仪)；以免疫透射比浊法测SAA(日立7600全自动生化分析仪)。

1.4观察指标:①疗效。②三组治疗前、治疗10 d后颅内压、血肿体积。血肿体积应用颅脑CT评估，血肿体积(mL)=0.5×截面最大长轴(cm)×截面最大短轴(cm)×层面数(CT扫描层厚为1cm)。③治疗前、治疗10d后以美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)、GCS、Barthel指数(BI)分别评估三组神经功能、意识状态、日常生活能力。NIHSS 0～42分，评分越低，神经功能越好；GCS3～15分，分数越高，意识状态越好；BI 0～100分，分数越高，日常生活能力越好。④三组治疗前、治疗10d后血清cFN、SAA水平。⑤不良反应(胃肠道反应、皮肤过敏反应、发热与寒颤、头晕头痛)。

1.5疗效标准基本痊愈：症状消失，NIHSS评分减少>91%，病残程度0级；显效：症状基本消失，NIHSS评分减少46%～90%，病残程度1～3级；有效：症状有所改善，NIHSS评分减少18%～45%；无效：未达到上述标准。将基本痊愈、显效、有效计入总有效。

2 结 果

2.1疗效:观察组治疗10d后总有效率高于对照A组、对照B组(P<0.05)。见表2。

2.2颅内压、血肿体积三组治疗前颅内压、血肿体积相比，差异无统计学意义(P>0.05)；三组治疗10d后颅内压、血肿体积较治疗前降低，且观察组降低值高于对照A组、对照B组(P<0.05)。见表3。

表3 三组颅内压血肿体积比较

2.3NIHSS、GCS、BI评分三组治疗前NIHSS、GCS、BI评分相比，差异无统计学意义(P>0.05)；三组治疗10d后NIHSS评分较治疗前下降，且观察组降低值高于对照A组、对照B组，GCS、BI评分较治疗前增高，且观察组增高值高于对照A组、对照B组(P<0.05)。见表4。

表4 三组NIHSS GCS BI评分对比分)

2.4血清cFN、SAA水平三组治疗前血清cFN、SAA水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)；三组治疗10d后血清cFN、SAA水平较治疗前降低，且观察组降低值高于对照A组、对照B组(P<0.05)。见表5。

表5 三组血清cFN SAA水平比较

2.5不良反应:三组不良反应发生率相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 三组不良反应比较n(%)

3 讨 论

脑水肿为脑出血患者病情加重的直接原因，且随时间延长而加重。脑出血后血肿周围水肿机制复杂，主要为：①血肿占位效应引起周围脑组织缺氧、缺血，进而引发细胞外水肿；②红细胞裂解导致血红素大量生成，并进一步分解为铁离子、胆绿素、一氧化碳，进而通过自由基形成等途径损伤脑组织，引发迟发性血管源性水肿；③血肿溶解，各种炎症因子大量生成。危重脑出血患者病情凶险，尽管给予控制血压、电解质平衡、降低颅压等常规内科治疗，住院病死率仍可达30%以上。因此，需联合其他治疗方案，以进一步提高疗效。

依达拉奉为强效自由基清除剂及抗氧化剂，其主要药理作用为：抑制黄嘌呤、次黄嘌呤氧化酶活性，减少白三烯等炎性介质生成，清除羟自由基，并抑制脂质过氧化，减轻脑组织与神经细胞氧化损伤，进而减轻花生四烯酸所致的脑水肿。学者王涛等[5]研究表明，脑出血患者在尼莫地平序贯疗法基础上加用依达拉奉，1个月后评估疗效，总有效率由72.00%增至92.00%，神经功能显著改善。本研究结果显示，依达拉奉治疗危重脑出血总有效率为69.05%，与买丽克·伊明等[6]研究相似，其效果不理想，可能与疗程较短有关。相关研究表明，人血白蛋白有诸多改善脑出血患者病情的作用：①白蛋白40%存在于血管，60%存在于组织，分子量大，作为血浆胶体渗透压主要成分，可维持血浆胶体动态平衡。利用人血白蛋白的大分子量以快速升高血浆胶体渗透压，在其治疗脑出血中占据80%比例。②改善脑损伤区血液循环，积极促进血肿吸收：抑制花生四烯酸脂质氧化酶活性，抑制环氧化酶系统的作用；有效降低血液红细胞压积，改善血液粘度；中和Xa因子，抑制血小板聚集。③有效结合机体内源性、外源性毒性物质，稳定内环境[7]。④清除自由基，保护神经，并促进神经再生。⑤白蛋白结合星形细胞并诱导其移行至脑血管损伤区，促进角质疤痕的形成，修复血脑屏障。学者孙勇等[8]研究显示，高血压脑出血患者在微创清除术治疗的基础上，加用白蛋白，可有效减少血肿周围水肿面积，改善神经功能缺损。本研究首次将依达拉奉、20%人血白蛋白联合应用于危重脑出血患者，结果显示，观察组治疗10d后总有效率及GCS、BI评分高于对照A组、对照B组，颅内压、血肿体积、NIHSS评分低于对照A组、对照B组(P<0.05)。分析其原因在于，20%人血白蛋白通过有效扩充血容量，促进血肿吸收的作用，并可促进神经胶质细胞、神经元、内皮细胞等的代谢作用，修复神经系统，同时，与强效自由基清除剂及抗氧化剂依达拉奉联合应用可起到协同作用，有效促进氧自由基清除，抑制过氧化。同时，三组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。说明此方案具有可行性，符合临床用药安全原则。

近年来，炎症因子与脑出血继发脑水肿之间的关系得到越来越多学者的关注。SAA为敏感度极高的急性时相蛋白，研究表明，自发性脑出血患者血清SAA水平与病情程度呈正相关[9]。其原因可能与血肿占位效应对周围组织的机械性损伤、红细胞破坏释放出亚铁离子、小胶质细胞等的激活释放炎症因子等有关。研究显示，血清SAA水平与脑出血有关，可用于脑出血协助诊断及危险程度评估[10]。cFN属纤维连接蛋白成员，为大分子糖蛋白，其作为血小板整合素配体，主要功能为参与血小板黏附、聚集。近年来，cFN在脑血管疾病中的作用日益受到临床关注。研究表明，cFN可作为评估溶栓治疗时并发出血危险性的有效指标[11]。何金邦等[12]研究显示，脑出血患者血清cFN水平显著升高，且与神经功能缺损程度呈正相关。本研究结果显示，联合用药下观察组血清cFN、SAA水平显著降低(P<0.05)，究其原因，依达拉奉可清除自由基，抑制炎性介质生成、神经细胞氧化损伤，20%人血白蛋白具有清除自由基、保护神经及促进神经再生等作用，二者联合可协同减轻机体应激反应，改善神经功能，进而促进血清cFN、SAA水平恢复。但本研究未探究cFN、SAA的表达是否存在相关性及通过哪种通路形成反馈调节关系，有待进一步论证。

综上可知，依达拉奉联合20%人血白蛋白治疗危重脑出血患者，可通过促进血肿吸收、降低血清cFN与SAA水平，改善意识状态及神经功能，提高日常生活能力，疗效显著，且安全性高。