肾移植术后肺部感染患者病原体及危险因素分析

邓 聪， 孙卫民， 林梅双， 林艳芬

(广州医科大学附属第二医院检验科， 广东 广州 510260)

肾移植术是目前治疗终末期肾病最有效的方式。接受肾移植手术的患者，由于术后需要长期应用免疫抑制剂，感染是术后最主要的并发症，而其中肺部感染最常见，也是造成肾移植患者死亡的主要原因[1]。尤其是重症肺炎，病情进展迅速，病死率高[2]。如何预防和控制肾移植术后肺部感染是改善患者术后生存质量亟需解决的问题。本研究通过对2017年4月至2019年4月期间在我院接受肾移植手术的患者资料进行回顾性分析，总结分析了肾移植术后肺部感染的发生情况、病原体的构成以及发生肺部感染的危险因素，以期为肾移植术后肺部感染的预防、早期诊断和治疗提供有效参考。

1 资料与方法

1.1研究对象:回顾性分析2017年4月至2019年4月期间在广州医科大学附属第二医院器官移植科首次接受DCD供肾移植且规律随访的患者共627例的临床资料。纳入研究的患者术前肺功能评估均正常且术前6个月内无明确肺炎病史，排除二次肾移植及胰肾联合移植患者。627例患者诱发终末期肾脏病(End stage renal disease，ESRD)的原发疾病包括：慢性肾小球肾炎339例(54.07%)、糖尿病肾病62例(9.89%)、IgA肾病54例(8.61%)、多囊肾29例(4.63%)、狼疮性肾炎8例(1.28%)、肾病综合征6例(0.96%)、紫癜性肾炎3例(0.48%)、膜性肾病1例(0.16%)，其余125例(19.94%)术前未进行肾活检穿刺术，其原发疾病未明。根据有无发生术后肺部感染，将患者分为肺部感染组和无肺部感染组两组。其中肺部感染组105例，无肺部感染组522例。肺部感染组男性74例，女性31例，平均年龄43.23±11.71岁。无肺部感染组男性345例，女性177例，平均年龄43.46±12.81岁。围术期用抗胸腺淋巴细胞免疫球蛋白(ATG)、ATG联合单剂CD25单克隆抗体(舒莱)等诱导免疫抑制。术后常规应用他克莫司或环孢素+吗替麦考酚酯+糖皮质激素三联免疫抑制方案。

1.2研究方法:所有患者均随访1年以上(研究日期截止至2020年4月)。记录患者基本资料、既往史、诱发ESRD的原发疾病、术前有无透析、透析类型和时间、术后免疫抑制方案、术后有无移植肾功能延迟恢复、有无急性排斥反应的发生以及住院和随访期间实验室检查、影像学检查等资料。

1.3肺部感染诊断标准:与一般的肺部感染诊断标准相同：①新近出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，伴或不伴脓痰、胸痛、呼吸困难及咯血；②发热；③肺实变体征和(或)闻及湿性啰音；④外周血白细胞>10×109L-1或<4×109L-1，伴或不伴细胞核左移；⑤胸部影像学检查显示新出现的斑片状浸润影、叶或段实变影、磨玻璃影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。以上①～④项中任何一项加第⑤项，并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸粒细胞浸润症及肺血管炎等后，可建立肺部感染的临床诊断[3]。

2 结 果

2.1肺部感染发生情况:随访期内，627例肾移植术患者中，105例(16.75%)发生肺部感染。105例中5例(4.76%)发生在移植后1个月内，61例(58.10%)发生在第2～6个月内，39例(37.14%)发生在6个月以后。14例(13.33%)患者出现反复肺部感染。

2.2肺部感染病原体分布:105例肺部感染患者病原体检测阳性者70例，35例患者未检出任何病原体。70例病原体检测阳性者样本类型以痰液和血液为主，占89.33%，咽拭子及胸水占10.67%。其中细菌感染54例次(55.10%)，包括铜绿假单胞菌12例次、肺炎克雷伯菌12例次、大肠埃希菌8例次(其中产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌2例次)、嗜麦芽窄食单胞菌5例次、金黄色葡萄球菌4例次(其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌1例次)、阴沟肠杆菌3例次、溶血葡萄球菌3例次、鲍曼不动杆菌3例次、奇异变形杆菌1例次、产气肠杆菌1例次、琼氏不动杆菌1例次、粘质沙雷菌1例次。真菌感染16例次(16.33%)，包括白色念珠菌10例次、光滑念珠菌2例次、克柔氏念珠菌2例次、假丝酵母菌1例次、曲霉菌1例次。CMV感染12例次(12.24%)。病理活检检出卡氏肺孢子菌感染1例次(1.02%)。混合感染15例次(15.31%)，主要是细菌的混合感染，其次为细菌和真菌的混合感染。见图1。

图1 肾移植术后肺部感染患者病原体分布情况

2.3肺部感染的危险因素:单因素分析显示患者有糖尿病史、白细胞计数<4×109L-1、术后出现肾功能延迟恢复和急性排斥反应是发生肺部感染的危险因素，见表1。多因素logistic回归分析显示，白细胞计数<4×109L-1、术后出现肾功能延迟恢复和急性排斥反应是肺部感染发生的独立危险因素，见表2。

表1 两组患者发生肺部感染的单因素分析结果

表2 两组患者发生肺部感染的多因素分析结果

3 讨 论

肺部感染是肾移植术后最主要的并发症，易发展为急性呼吸窘迫综合征[4]，是肾移植术后患者死亡的主要原因[5]。近年来，据报道，肾移植术后肺部感染的发生率约为7.7%～40.0%不等[6,7]，本研究中肾移植术后肺部感染的发生率为16.75%。不同报道感染发生率之间的差异主要与研究纳入的样本量大小及选取的随访时间长度不同等有关。根据Santos等[8]的报道，肾移植术后肺部感染一般可被分为3个时期，第1期为术后第1个月，主要发生移植前潜伏感染或与医疗操作有关。第2期为术后第2～6个月，机会性感染多见。第3期为术后6个月以后，感染与一般人群相似。在本研究中,我们发现术后第2～6个月是术后肺部感染的高发时期，58.10%的肺部感染发生在这一时期，其次为6个月以后，发生率最低为术后1个月内。与既往许力等的研究结论相似[9]。分析其原因主要在于：术后第1个月内发生的感染主要与外科手术操作有关，或者来自于供者的潜伏感染，但由于院内具备良好的抗感染条件，这个时期肺部感染率往往较低。术后第2～6个月，此时患者多已出院，不具备院内抗感染和护理的条件，且感染防护意识逐渐淡化，易受各种病原体的侵袭。同时由于应用大量免疫抑制剂，机体处于过度免疫抑制状态，体内条件致病菌可能导致各种机会性感染，因此这一时期为术后肺部感染最高发的时段。6个月以后，患者免疫系统重塑逐渐完成，移植肾功能状态逐渐稳定，免疫抑制剂的用量也逐渐减量至最适合患者的水平，患者抵抗外界病原体侵袭的能力逐渐增强，因此，肺部感染发病率也随之下降。

肾移植术后肺部感染病原体的检出费时且较为困难，不少患者在经联合用药治愈后或者死亡后仍难以确定感染病原体。在本研究中有约33%的患者未能检出任何病原体。因此明确肾移植术后患者肺部感染的常见病原体谱，可以为临床预防感染以及在病原体未明时进行早期经验治疗提供用药参考。在本研究中，细菌感染，尤其是革兰阴性细菌仍是导致肾移植术后患者发生肺部感染的主要原因，其次是真菌、CMV病毒和混合感染。细菌感染中占据前五位的病原体分别是铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、嗜麦芽窄食单胞菌、金黄色葡萄球菌。其中还包括产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。与段智梅等[10]的研究中分离的病原菌谱基本相似，王坤英等[11]的研究中分离出较高比例的表皮葡萄球菌，而在本研究中并未检出，可能与标本来源不同以及地区差异等有关。本研究中真菌和CMV感染的比例明显高于普通人群，并检出卡氏肺孢子菌，这主要与患者免疫力低下，机会性感染增多有关。研究结果显示，肾移植术后的肺部感染病原体分离自痰液、血液、咽拭子及胸水等多种样本且混合感染占15.31%，并包含一定数量的多重耐药菌，提示我们在实际工作中应该避免单一方法进行病原体检测，尽可能收集不同来源的样本，联合利用多种检测方法以提高病原体的早期检出率，并合理选择抗感染药物，避免因抗菌药物使用不当致多重耐药菌的产生。近年来，基质辅助激光解析电离飞行时间质谱及二代测序等新技术在临床的应用，可以实现对临床样本分离菌株的准确、快速鉴定，大大提升了疑难菌种的鉴定水平，有助于肾移植术后肺部感染早期诊治[12]。

在本研究中，我们发现移植后患者白细胞计数<4×109L-1、出现肾功能延迟恢复和急性排斥反应是肺部感染发生的独立危险因素，分别使肾移植术后患者发生肺部感染的风险增高了2.499倍(OR=2.499，95%CI 1.321～4.726，P=0.005)、2.894倍(OR=2.894，95%CI 1.128～7.429，P=0.027)和2.233倍(OR=2.233，95%CI 1.121～4.446，P=0.022)。白细胞计数<4×109L-1的患者，尤其粒细胞缺乏的患者，可能处于体液免疫过度抑制的状态，清除病原体的能力下降，其感染风险也随之相应增加。因此，对于白细胞计数<4×109L-1的患者，在临床上必须关注其免疫抑制剂的用量是否过大，必要时适当下调。术后出现肾功能延迟恢复和急性排斥反应时，患者往往需要接受大剂量激素或单/多克隆抗体的冲击治疗，进一步抑制和损害了患者的免疫功能，导致感染的几率增加。急性排斥反应同时也是导致肾功能延迟恢复的主要原因之一。因此在临床上，通过严格HLA配型、提高手术水平等尽量降低肾功能延迟恢复和急性排斥反应的发生率，对于提高移植肾存活率、降低患者肺部感染的发生率、改善预后具有重要意义，同时对于此类患者必须加强预防措施，警惕肺部感染的发生。烟草燃烧产生的有害物质目前被公认能造成肺部等呼吸系统的损伤，但在本研究中，我们并未发现吸烟史与术后肺部感染发生之间的相关关系。糖尿病是导致肾功能衰竭的一个重要原因，糖尿病肾病占本研究中致ESRD原发病的9.89%。潘灵爱等[13]发现患者的糖尿病史与肾移植术后肺部感染相关。但在本研究中我们发现单因素分析时患者有糖尿病史与肺部感染的发生相关，但却不是肺部感染发生与否的独立危险因素。提示糖尿病患者发生移植术后肺部感染可能存在其他因素的协同作用。Lin等[14]的研究表明，与腹膜透析相比，移植前进行血液透析的患者具有更高的发生缺血性心脏病、结核、丙肝和导致移植失败的风险。在本研究中我们分析了移植前透析与否、透析时间长短以及不同透析方式与肺部感染发生之间的关系，发现是否透析、透析时间长短以及使用何种透析方式与术后肺部感染的发生均不相关。此外，患者的年龄、性别、选择包含他克莫司还是环孢素的免疫抑制方案均未被发现与术后肺部感染发生之间存在相关性。

综上，了解肾移植术后肺部感染高发时段、常见病原体谱和相关危险因素，对于预防感染和早期治疗具有重要意义。收集不同来源的样本和联合多种检测方法可以提高病原体的早期检出率。肾移植术后白细胞计数<4×109L-1、出现肾功能延迟恢复和急性排斥反应的患者，应被视为肺部感染的高发人群，尽量做到早期发现和及时干预以改善预后。