含鱼油脂肪乳剂预防早产儿肠外营养相关性胆汁淤积症的Meta分析

黄春贞，王伟，王洲洪，黄少玲

新生儿尤其是早产儿早期往往对胃肠道营养不能耐受，胃肠内营养时常受到限制，针对不能经胃肠道喂养的危重新生儿与早产儿，胃肠外营养(PN)或部分胃肠道外营养可有效提供足够的营养元素及热量，从而确保患儿达到正常生长发育。但在进行的胃肠外营养的过程中易发生多种并发症，而肠外营养相关性胆汁淤积症(PNAC)是最常见的并发症之一，可导致早产儿多脏器功能异常。长期接受PN的新生儿超过85%可出现PNAC[1]。

鱼油脂肪乳又名ω-3鱼油脂肪乳，其中ω-3多不饱和脂肪酸含量丰富，其主要成分为二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)。目前临床上常用的含鱼油脂肪乳剂主要有：Omegaven(ω-3鱼油脂肪乳)、MSF脂肪乳和SMOFlipid脂肪乳。血清胆红素水平，尤其是结合胆红素水平是PNAC的主要结局指标。在观察性研究中，纯鱼油脂肪乳(Omegaven)降低并逆转了婴儿肠外营养相关肝病，并可降低病死率，三酰甘油(TG)、结合胆红素和肝酶水平[2]。Tauber等[3]研究中，与大豆油脂肪乳相比，由大豆油、中链三酰甘油(MCT)、橄榄油和鱼油组成的混合脂质乳剂并未显著降低极低出生体质量儿PNAC的发生率，结果与前者并不一致。本文拟通过Meta分析回顾和整合探讨含鱼油脂肪乳剂对接受胃肠外营养的新生儿胆汁瘀积的影响，对预防PNAC及肝病有重要的临床指导意义。

1 资料与方法

1.1 资料来源 确定中、英文检索词“胆汁淤积、鱼油脂肪乳剂、鱼油脂肪乳、鱼油、ω-3脂肪酸、低出生体质量儿、新生儿、早产儿”“Cholestasi、fish oil-based lipid emulsion、oil lipid emulsions fish oil、Premature infants、 ω-3、 Low Birth Weight”，以逻辑运算符(AND、OR、NOT)对检索词进行合并，通过计算机检索万方数据库和中国知网，PubMed、Embase、Cochrane Library，收集从各数据库创建时间至2021年3月公开发表的肠外鱼油脂肪乳剂与PNAC的有关文献。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型：随机对照研究(RCT)；回顾性(观察性)研究；语种为中文或英文。

1.2.2 研究对象：早产儿(胎龄<37周)，需要接受PN。

1.2.3 干预措施：患儿出生后接受胃肠外营养治疗，对照组使用ω-6脂肪酸乳剂(豆油)，研究组使用含ω-3脂肪酸乳剂(鱼油)，2组使用时间均≥7 d。

1.2.4 结局指标：主要结局指标为PNAC的发病率。次要结果指标为肠外营养时间、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)峰值等指标。

1.3 排除标准 重复发表的文献；实验设计存在缺陷的研究；重要资料不完备的研究。

1.4 方法 文献质量评价根据PICOS模式制定检索策略，采用Cochrone体系质量评价标准评价纳入文献质量。由2位研究者严格按照纳入和排除标准筛选文献，使用Endnote X8(Mac版)软件去重功能剔除重复文献。通过阅读题目和摘要对检索到的全部文献的进行初筛。初剔标准包括文献研究类型、研究对象临床特点和干预措施三方面。对初剔后可能合格的文献进一步获取全文；通过对文献全文的仔细阅读和评估，提取文献中的相关信息，确定是否符合纳入标准，并决定该文献是否纳入。全文剔选标准包括:研究的设计类型、研究对象、干预措施和对照措施、结局指标。如2位研究者对评价结果存在分歧，则由第3名研究者评价最终决定[4-5]。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.4(Mac版)软件对所提取数据进行Meta分析。随机对照实验结果以相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)表示。回顾性实验结果以比值比(OR)及其95%可信区间(CI)表示。异质性采用I2进行评价，I2≤50%时，认为其异质性可以接受，可采用固定效应模型进行Meta分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检文献1 253篇，反复筛选后最终纳入文献20篇，其中随机对照研究5篇，共计600例肠外营养早产儿；回顾性研究15篇，共计1 445例肠外营养早产儿。文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 随机、双盲对照研究：共纳入5项研究[3，6-9]，各研究间异质性低(P=0.78，I2=0%)，干预组胆汁瘀积的的发病率较对照组降低，差异有统计学意义(RR=0.66，95%CI：0.46～0.95，Z=2.25，P<0.05)。见图2。

图2 含鱼油脂肪乳预防早产儿PNAC随机、双盲对照实验的Meta分析

2.2.2 观察性研究：共纳入15项研究[2，10-23]，各研究间异质性较高(P=0.04，I2=43%)，故采用固定效应模型。干预组胆汁瘀积的的发病率较对照组显著降低，差异有统计学意义(OR=0.76，95%CI：0.63～0.93，Z=2.67，P<0.01)。见图3。图4为15项观察性研究的漏斗图，其图型较为对称，可认为此研究偏倚较小。

图3 含鱼油脂肪乳预防早产儿PNAC观察性实验的Meta分析

图4 15项回顾性实验的漏斗图

对早产儿次要结果的影响包括:肠外营养时间、ALT、AST、GGT、ALP、γ-GT峰值等指标，因提供的具体相关数值的文献过少，未能对其进行Meta分析。

3 讨 论

PN又称静脉营养，是指经由胃肠外(静脉)途径输入机体代谢所需要的营养素的营养支持方式，提供包括葡萄糖、氨基酸和脂肪、维生素、电解质、微量元素等在内营养要素。静脉脂肪乳是静脉营养液中重要的供能组分，是肠外营养时较理想的能量及必需脂肪酸来源，目前在标准肠外营养的配制中以长链脂肪乳(LCT)的应用最为广泛，其主要含有大豆油，以ω-6多不饱和脂肪酸为主要组成成分，可为患儿提供所需能量和必需脂肪酸，而ω-3脂肪酸含量却很低。研究表明，由于多不饱和脂肪酸(PUFA)和亚油酸含量过高，大豆油脂肪乳可能会产生有害影响[24]；其中可能导致包括增加病死率、肠外营养相关肝病、早产儿视网膜病变、支气管与肺的发育不良以及脓毒症等，可对婴儿产生有害影响。

近年来，含鱼油脂肪乳剂在新生儿肠外营养中的应用越来越广泛，尤其是在伴有肠道衰竭及肝脏疾病的早产儿中[25]。大豆油中ω-6脂肪酸含量为51%，ω-3脂肪酸含量仅为7%，而鱼油中ω-6脂肪酸含量为12%～17%，ω-3脂肪酸含量为100%。相对于豆油脂肪乳，鱼油脂肪乳含有丰富的ω-3脂肪酸、EPA(二十二碳六烯酸)和DHA(二十二碳六烯酸)。ω-6脂肪酸主要由花生四烯酸(AA)组成，是几种类花生酸的主要前体，包括前列腺素，血栓烷和白三烯，均有促炎倾向，可加重炎性反应。其促炎特性也被认为在PNAC中起着关键作用。

Rayyan等[26]通过对53例新生儿的研究结果表明，相对于ω-6脂肪酸，ω-3脂肪酸有利于减轻炎性反应，减少对肝脏的损害，并具有降低血清胆红素水平、抗炎和免疫调节作用。另外，鱼油减轻PNAC可能与其成分中的EPA可以加强对胆盐输出泵(Bsep)的诱导，利于胆汁排出有关。

本研究经过严格的质量控制，最终只纳入5篇RCT研究。而对于能够检索到回顾性的观察性研究，另外进行Meta分析，以比较两类研究结果的异同。本研究检索到了数量有限的RCT研究，这些试验通过至少7 d胃肠外营养后血清结合胆红素增高评估了静脉脂肪乳剂对胆汗淤积的影响。大多数可获得的RCT研究是在需要接受胃肠外营养的早产儿、低出生体质量儿(包括超过958名婴儿)中进行的，试验组均使用含鱼油脂肪乳喂养，其中Karagiozoglou-Lampoudi等[9]使用富含ω-3脂肪酸的中链脂肪乳剂，其他均使用SMOF脂肪乳。在5项RCT研究中，合并的RR值=0.66(95%CI：0.46～0.95)，其值<1说明试验组(含鱼油脂肪乳)与对照组(大豆脂肪乳)相比可降低患儿PNAC的发病率甚至逆转已经发生的PNAC。

相对于随机对照研究，回顾性研究进行及观察性研究存在较多混杂因素，证据强度等级不如随机对照研究，两者不宜合并进行Meta分析，故对其他15篇回顾性研究另外进行分析。本研究显示在15项回顾性研究中，合并的OR值=0.76(95%CI：0.63～0.93)，说明试验组(含鱼油脂肪乳)与对照组(大豆脂肪乳)相比亦可降低患儿PNAC的发病率。分析结果与随机对照研究结果相一致。

综上所述，含鱼油脂肪乳剂可有效预防早产儿肠外营养相关的胆汁淤积，本研究的结论对预防新生儿PNAC有重要的临床指导意义，并有助于指导鱼油脂肪乳剂在早产儿肠外营养相关性肝病中进一步深入的研究。本研究也存在一些局限性，只通过对血清直接胆红素指标的测定来评价2种脂肪乳剂对PNAC的影响，这些可能会受到使用脂肪乳之外的因素的干扰，如营养充足性、生长发育、医院感染等，这些可能的混杂因素都未被评估。另外，并未对血清中任何脂质成分进行测量，并未提供含鱼油脂肪乳各成分摄取的数据。再者，每一项研究对于诊断PNAC的标准并不完全一致，所用脂肪乳亦有所区别，这亦会对分析结果带来一定的混杂因素。