丹参多酚酸盐联合氯吡格雷对冠心病患者血液流变学及炎性因子的影响

黄健

冠心病(CHD)是由于脂质代谢异常，脂质沉着并堆积于动脉内膜而形成斑块，斑块增多导致动脉腔逐渐狭窄，机体血流循环出现障碍，可引起心绞痛、心肌梗死，预后较差[1]。因血小板的黏附、聚集在CHD发展中起到关键作用，临床治疗时需改善凝血情况，进行抗血小板治疗，其中氯吡格雷为推荐药物，可有效抑制血小板聚集，在抗血小板中可取得较好的效果[2]。但氯吡格雷需在细胞色素P450(CYP450)酶代谢才可发挥其活性，而部分CYP450酶是多态性且可能受其他药物抑制，因而部分患者治疗后心血管不良事件风险仍较高[3]。CHD属于中医“胸痹”“心痛”范畴，基本病因为心血瘀阻，应以活血化瘀、理气通络为治疗原则。丹参多酚酸盐为中药丹参提取物，可活血、化瘀、通脉等，在保护心血管系统中具有重要的作用，临床上常用于治疗心绞痛，因而治疗CHD具有一定的作用[4]。基于此，本研究通过观察丹参多酚酸盐联合氯吡格雷治疗对CHD患者的血液流变学及炎性因子的影响，旨在为该用药方案在未来的临床应用提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年8月-2020年3月江西省南城县人民医院收治的CHD患者80例，采用双盲法随机分为观察组和对照组，每组40例。观察组男25例，女15例；年龄43～45(60.92±4.21)岁；病程5个月～8年；平均(5.08±1.21)年；体质指数(BMI)22.52～28.83(25.15±1.02)kg/m2。对照组男22例，女18例；年龄41～73(61.03±4.25)岁；病程6个月～8年；平均(5.14±1.25)年；BMI 22.69～28.74(25.12±1.05)kg/m2。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医学伦理委员审核并批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)西医诊断依据《内科学》[5]中CHD相关标准，主要表现为胸骨后疼痛、呼吸急促、头晕等症状；(2)中医诊断依据《中药新药临床研究指导原则》[6]中心血瘀阻证：主症：胸痛、胸闷；次症：心悸不宁、口唇暗紫等；舌脉：舌质暗紫、脉涩；(3)经冠状动脉造影确诊，且病情稳定；(4)动脉血管至少1支狭窄程度≥50%；(5)患者均知悉本研究且签署同意书。排除标准：(1)近期服用抗血小板药物或对本研究药物过敏的患者；(2)合并恶性肿瘤、消化系统溃疡、严重感染的患者；(3)肝肾功能异常、恶性心律失常的患者；(4)合并自身免疫性疾病的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组：入组后接受常规治疗，包括禁烟酒，控制饮食(低脂、低胆固醇膳食)；洛伐他汀胶囊(辽宁诺维诺制药股份有限公司生产，国药准字H19991175，规格:20 mg)20 mg每天1次调血脂；阿司匹林肠溶片(Bayer Vital GmbH生产，注册证号H20130339，规格:100 mg)100 mg每天1次抗血小板；硝酸甘油片(内蒙古兰太药业有限责任公司生产，国药准字H15020179，规格:0.5 mg)0.5 mg舌下含服每天1次扩张血管；硫酸氢氯吡格雷片(Actavis Group PTC ehf生产，注册证号H20140965，规格:75 mg)300 mg口服，每天1次，于住院第2天将剂量调为每次75 mg，每天1次，维持治疗。常规治疗需服用6个月以上。

1.3.2 观察组：在对照组治疗的基础上联合注射用丹参多酚酸盐[上海绿谷制药有限公司生产，国药准字Z20050247，规格:每瓶装50 mg(含丹参乙酸镁40 mg)]200 mg溶入0.9%氯化钠注射液250～500 ml中静脉滴注，每天1次，用药14 d。

1.4 观察指标与方法 比较2组治疗14 d后的临床疗效，治疗前、治疗14 d后的血液流变学[纤维蛋白原(FIB)、红细胞聚集指数(EAI)、血浆黏度(PV)]、炎性因子[C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)]及不良反应(头晕、便秘、皮疹等)。血液流变学指标检测方法：分别于治疗前、治疗14 d后，采集清晨(7:00～9:00)空腹静脉血4 ml，3 500 r/min离心10 min后，使用全自动血流变快测仪(FASCO-2050AX，重庆维多科技有限公司)检测。炎性因子检测方法：分别于治疗前、治疗14 d后，采集空腹静脉血3～4 ml，采用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪测定。

1.5 疗效评定标准 治疗14 d后，参照《中药新药临床研究指导原则》[6]、临床症状及心电图综合评估疗效。显效：胸痛、心绞痛发作程度及持续时间较治疗前改善≥80%，且心电图检查趋于正常；有效：症状发作程度及持续时间较治疗前改善50%～79%，心电图明显改善；无效：均未达到上述指标。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 治疗14 d后，观察组临床总有效率高于对照组(75.00% vs. 52.50%)，差异有统计学意义(χ2=4.381，P=0.036)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 血液流变学指标比较 治疗前，2组FIB、EAI、PV比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d后，2组FIB、EAI、PV均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 2组治疗前后血液流变学指标比较

2.3 炎性因子比较 治疗前，2组CRP、TNF-α、IL-6水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d后，2组CRP、TNF-α、IL-6水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 2组治疗前后炎性因子水平比较

2.4 不良反应比较 观察组不良反应总发生率略高于对照组(15.00% vs. 10.00%)，但差异无统计学意义(χ2=0.457，P=0.499)。见表4。

表4 2组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

在CHD发病机制中血小板聚集、血栓形成在促进动脉粥样硬化性病变中起到重要作用，因而临床治疗CHD需预防血栓形成，以此改善临床症状。虽然药物治疗、冠状动脉介入治疗在改善CHD临床症状上具有一定的效果，但对于如何预防CHD心绞痛的发生仍缺乏有效的措施，且行介入治疗后部分患者可发生支架内再狭窄等不良事件。因而抗血小板治疗预防CHD，避免心血管不良事件均具有一定的价值。

目前，临床上抗血小板的药物较多，包括阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂等，《稳定性冠心病诊断与治疗指南》推荐氯吡格雷、阿司匹林进行抗血小板，两药联合是目前广泛运用的抗血小板方案[7]。其中氯吡格雷为二磷酸腺苷(ADP)受体阻滞剂，产生的代谢产物可与P2Y12受体相结合，抑制FIB的作用机制，使血小板永久失去活性[8]。此外，该药物也可抑制非ADP引起的血小板聚集，在改善CHD预后上具有一定的效果。查阅临床资料发现，多项研究表明氯吡格雷联合阿司匹林可改善CHD患者的预后[9-10]。但也有研究发现，虽然氯吡格雷可一定程度上改善临床症状，但可发生氯吡格雷抵抗，仍可发生血栓事件[11]。而目前氯吡格雷抵抗的机制尚未清楚，抵抗者再发心血管疾病风险较高，因此，为达到理想的抗血小板效果，在服用氯吡格雷的基础上可加用其他抗血小板药物。

随着药物研究不断进展，中药及其相关提取物在CHD中的作用逐渐得到认可，其中较为广泛使用的药物是丹参多酚酸盐。《神农本草经》记载，丹参具有活血化瘀、养血安神之功效，而CHD因阴阳气血失调、七情内伤、饮食不节等引起气滞血瘀、胸阳不振。丹参可益气、活血化瘀。丹参多酚酸盐由从丹参中提取的有效成分(主要为丹酚酸B)组成，而丹酚酸B可抑制血栓素A2合成的酶，进而抑制血小板聚集，同时可降低心肌细胞因缺血再灌注导致的损伤[12]。药物中的“丹参素”具有抗氧化、抗炎的作用，可有效清除自由基，保护心肌细胞，促进心肌微循环[13]。此外，丹参多酚酸盐可抑制细胞的凋亡，减轻血管细胞损伤等，因而在治疗缺血性灌注疾病中具有较高的价值。

本研究结果显示，治疗14 d后，观察组临床总有效率高于对照组；治疗14 d后，2组FIB、EAI、PV均低于治疗前，且观察组低于对照组。由此可见在CHD治疗中丹参多酚酸盐与氯吡格雷联用在提高临床疗效上具有一定效果，改善血液流变学效果优于单用氯吡格雷。分析原因在于，丹参多酚酸盐中的丹参成分可有效发挥抗血小板、抗凝的作用，弥补氯吡格雷的不足，可使心肌再灌注，从而改善血液流变学，提高疗效。本研究中，研究组治疗14 d后CRP、TNF-α、IL-6水平均低于对照组，提示联合用药治疗CHD后可缓解炎性反应，降低炎性因子水平。炎性因子在CHD的发生、进展中具有重要的作用，导致血管附近的单核细胞及中性粒细胞浸润，导致斑块出现破裂，加重病情，联合用药后可进一步促进内皮细胞的迁移，缓解机体炎性反应。此外，本研究中，2组用药期间的不良反应总发生率相似，提示两药联合治疗CHD不会增加药物的不良反应，安全性较高，可能与丹参多酚酸盐为天然提取物相关。

综上所述，丹参多酚酸盐联合氯吡格雷治疗CHD的临床效果好，可改善血液流变学，缓解炎性反应，降低炎性因子水平，且药物不良反应较少，是较为理想的治疗CHD的用药方案。