西妥昔单抗联合化疗治疗K-RAS野生型大肠癌合并肝转移的临床效果

王智健

K-RAS野生型大肠癌是大肠癌中常见的一种，多数患者伴随脏器转移，肝脏是大肠癌血行转移的主要器官之一，一旦发生肝转移，增加了患者死亡风险[1]。化疗是目前中晚期癌症的主要治疗手段，通过全身化疗抑制肿瘤细胞的转移、复发。但化疗药物刺激性较大，多对患者胃肠功能、神经、血管等均造成一定程度的损伤，加重患者病情[2]。临床研究发现，西妥昔单抗可与表皮生长因子受体(EGFP)特异性结合，并阻滞其与其他配体结合，有效诱导肿瘤细胞缩小甚至凋亡，提高临床效果[3]。本研究观察西妥昔单抗联合化疗治疗K-RAS野生型大肠癌合并肝转移的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年12月-2020年11月福建中医药大学附属人民医院收治的K-RAS野生型大肠癌患者95例，按照信封法随机分为观察组48例和对照组47例。观察组男21例，女27例；年龄(56.12±3.25)岁。对照组男22例，女25例；年龄(55.64±3.31)岁。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会核准开展，患者或家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)患者均符合《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(V2016)》[4]中相关标准，确诊为K-RAS野生型大肠癌合并肝转移；(2)对本研究相关药物无用药禁忌；(3)预计生存时间>6个月者。排除标准：(1)合并有其他恶性肿瘤者；(2)妊娠期或哺乳期女性；(3)合并有自身免疫性疾病或有传染性疾病者。

1.3 方法 对照组予常规化疗：患者入组第1天根据患者体表面积予注射用奥沙利铂(南京制药厂有限公司生产，国药准字H20000686，规格：50 mg)130 mg/m2混合5%葡萄糖溶液250～500 ml静脉滴注，滴注时间应>120 min，每3周给药1次；卡培他滨片(上海罗氏制药有限公司生产，国药准字H20073024，规格：0.5 g)1 250 mg/m2口服，每天2次，连续服用2周，间歇1周，以3周为1个疗程，连续治疗4个疗程。

观察组在对照组基础上加用西妥昔单抗注射液(Merck Healthcare KGaA生产，注册证号S20171039，规格：100 mg/20 ml/瓶)治疗，初始剂量400 mg/m2，滴注时间>120 min，其后每周1次，剂量调整至250 mg/m2，滴注时间>60 min，连续治疗4个疗程。

治疗期间，密切关注患者病情变化，出现异常状况须立即停药并进行针对性处理。

1.4 观察指标与疗效评定标准 比较2组近期疗效[客观缓解率(ORR)与疾病控制率(DCR)]、治疗前后免疫指标(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)及不良反应(恶心呕吐、皮疹、腹泻、骨髓抑制等)发生情况。

疗效评定参照实体瘤疗效评价标准1.1(Recist 1.1)[5]。完全缓解(CR)：可见的肿瘤病变完全消失，维持>4周； 部分缓解(PR)：肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积缩小≥50%，其他病灶无增大，无新病灶出现，维持>4周； 稳定(SD)：肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积缩小<50%，或增大≤25%，无新病灶出现，维持>4周；进展(PD)：肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积增大>25% 或新病灶出现。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

免疫指标采用免疫组织化学法检测，试剂盒由上海泽叶生物科技有限公司提供。

2 结 果

表1 2组患者近期疗效比较 [例(%)]

2.2 免疫指标比较 治疗前，2组患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均较治疗前升高，CD8+较治疗前降低，且观察组升高或降低幅度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 2组患者治疗前后免疫指标比较

2.3 不良反应比较 观察组不良反应总发生率为8.33%，低于对照组的27.66%，差异有统计学意义(χ2=6.037，P=0.014)。见表3。

表3 2组患者不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

研究显示，临床上逾50%的大肠癌患者会发生肝转移，但仅<20%的患者可通过手术切除，达到延长生存时间的目的，而当K-RAS野生型大肠癌患者发生肝转移时，多已是晚期，不能直接进行手术切除，需采用化疗或靶向治疗控制病情，符合手术指征后方可进行手术切除[6-8]。由于癌症患者原本免疫水平较弱，化疗药物的选择性较差，在杀死恶性肿瘤的同时，会杀死大量正常细胞，加重破坏患者免疫系统，抑制骨髓造血干细胞，加速肿瘤细胞肝转移，降低预后，甚至缩短患者生存时间[9-11]。临床有学者提出，在化疗时联合西妥昔单抗可有效提高晚期癌症患者转化治疗成功率，降低不良反应发生率，进而提高临床治疗总有效率[12]。

本研究结果显示，观察组ORR和DCR高于对照组，不良反应总发生率低于对照组。与俞悦等[13]研究结果一致。提示西妥昔单抗联合化疗可明显提高K-RAS野生型大肠癌合并肝转移患者的临床效果，且不良反应发生率低。分析原因：奥沙利铂可阻断DNA的复制和转录过程，起到抑制肿瘤生长的作用，抗肿瘤活性及细胞毒性较强；临床上，氟尿嘧啶是首选治疗恶性肿瘤的药物；卡培他滨是氟尿嘧啶的前体药物，在体内可以转化为5-氟尿嘧啶，具有良好的抗肿瘤作用。临床资料显示，奥沙利铂、氟尿嘧啶加卡培他滨联合作用于癌症患者，相辅相成，增强了抑制肿瘤细胞增殖、分化的作用[14]。观察组患者在采用化疗的同时增加了西妥昔单抗治疗，西妥昔单抗为嵌合型IgG1单克隆抗体，分子靶点为EGFR，药物进入机体后可充分与EGFR结合，抑制受体功能，诱导其细胞内化，进而凋亡。K-RAS是人体细胞受到刺激时的信号传导蛋白，属于癌变启动因子之一，不仅可调控细胞生长的路径，还参与癌细胞的转移过程，对肿瘤细胞的生长及扩张均有一定影响；EGFR是上皮生长因子细胞增殖及信号传导的受体，同时作为肿瘤治疗的主要靶点，可抑制肿瘤细胞增殖、血管形成、细胞转移等，在K-RAS野生型转移性结直肠癌中，EGFR靶向药物西妥昔单抗可有效阻止信号传导，从而抑制肿瘤细胞生长、增殖、转移，达到控制疾病恶化的效果[15]。因此对K-RAS野生型大肠癌合并肝转移患者应用西妥昔单抗联合化疗具有更好的效果。

本研究结果还显示，2组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均较治疗前升高，CD8+较治疗前降低，且观察组改善程度优于对照组。这是因为肿瘤内的癌细胞产生抑制T细胞活性的外泌体，抑制T细胞的增殖，进而减少细胞因子的产生，造成免疫功能异常，治疗后2组患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+指标，均明显改善，相较于对照组，观察组改善更优，分析原因：西妥昔单抗为嵌合型IgG1单克隆抗体，西妥昔单抗联合化疗可促进Ig因子产生及T淋巴细胞水平恢复，进而有效提高患者免疫功能。

综上所述，西妥昔单抗联合化疗治疗K-RAS野生型大肠癌合并肝转移的临床疗效确切，可有效提高患者ORR和DCR，增强免疫功能，延长生存时间，且安全可靠。