枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿呼吸暂停疗效比较

2021-02-22李德亮张伟业

新乡医学院学报 2021年1期

朱萍，李德亮，张伟业

（南阳市中心医院新生儿重症监护科，河南南阳 473000）

早产儿呼吸暂停是指早产儿呼吸停止超过20 s，或呼吸停止不超过15～20 s但伴有心率减慢、皮肤青紫或苍白、肌张力降低情况［1］。早产儿的呼吸中枢发育不全，尤其是胎龄不足32周的早产儿，极易出现呼吸暂停现象，严重损害患儿的中枢神经功能，引发脑出血等并发症［2］。目前，临床上常应用氨茶碱刺激呼吸中枢神经来调节患儿呼吸，可在一定程度上改善呼吸暂停发作，但氨茶碱的不良反应较大，对于各系统脏器功能发育未完全的早产儿安全性较低［3］。枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的作用机制类似茶碱类药物，且其半衰期更长，不良反应更轻。本研究对氨茶碱与枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的临床效果进行比较，以期为临床治疗早产儿呼吸暂停提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年1月至2018年12月南阳市中心医院新生儿重症监护科收治的呼吸暂停早产儿为研究对象。病例纳入标准：（1）符合呼吸暂停诊断标准［4］；（2）患儿胎龄＜32周；（3）患儿呼吸暂停时间＞20 s，心率＜100次·min-1。排除标准：（1）合并有先天性心脏、肺功能障碍等；（2）合并颅内出血、缺血缺氧性脑病。本研究共纳入呼吸暂停早产儿150例，根据治疗方法将患者分为观察组和对照组，每组75例。对照组：男36例，女39例；胎龄28～31（29.36±0.53）周，体质量1 100～2 500（1 366.54±16.18）g，Apgar评分5～8（6.23±1.36）分。观察组：男37例，女38例；胎龄29～32（30.23±0.78）周，体质量1 160～2 580（1 403±16.65）g，Apgar评分5～8（6.82±1.64）分。2组患儿的性别、胎龄、体质量及Apgar评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会批准，所有患儿监护人签订知情同意书。

1.2 治疗方法2组患儿入院后先行病情检查和身体状态评估，进行基础心电监护、保暖及营养支持；采用面罩供氧，给氧期间监测氧合指标；疾病发作时给予患儿托背、弹足底或其他触觉刺激，以缓解呼吸暂停发作。对照组患儿给予氨茶碱（国药集团汕头金石制药有限公司，国药准字H44021063）治疗，首次剂量为5 mg·kg-1，然后调整剂量为2 mg·kg-1，加入5 mL 100 g·L-1葡萄糖溶液稀释后静脉滴注，每12 h 1次，连续治疗7 d。观察组患儿给予枸橼酸咖啡因（山西国润制药有限公司，国药准字H20183092）治疗，首次剂量为20 mg·kg-1，然后调整剂量为5 mg·kg-1，加入5 mL 100 g·L-1葡萄糖溶液稀释后静脉滴注，每日1次，连续治疗7 d。治疗期间若患儿出现紧急发作可根据医师建议调整用药情况。

1.3 观察指标（1）记录2组患儿治疗期间呼吸暂停发作次数及呼吸暂停持续时间、氧疗时间和住院时间。（2）血浆β-内啡肽（β-endorphin，β-EP）水平：分别于治疗前和治疗7 d后采集患儿外周静脉血2 mL于抗凝管中，3 000 r·min-1离心5 min分离血浆，采用放射免疫法检测血浆β-EP水平，试剂盒购自上海抚生实业有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。（3）血气分析指标：分别于治疗前和治疗7 d后采用IL-1620全自动血气分析仪（美国贝克曼库尔特公司）检测患儿动脉血氧分压（partial pressure of oxygen in artery，PaO2）、动脉血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO2）。（4）并发症：观察患儿治疗期间支气管肺发育不良（broncho-pulmonary dysplasia，BPD）、视网膜病变、颅内出血、脑白质损伤及坏死性小肠结肠炎等并发症发生情况。

1.4 统计学处理应用SPSS 22.0软件进行数据统计与分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，两两比较采用t检验；计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患儿呼吸暂停发作次数、呼吸暂停持续时间、氧疗时间及住院时间比较结果见表1。观察组患儿呼吸暂停发作次数显著少于对照组，呼吸暂停持续时间、氧疗时间、住院时间显著短于对照组，差异均有统计学差异（P＜0.05）。

表1 2组患儿呼吸暂停发作次数、呼吸暂停持续时间、氧疗时间及住院时间比较Tab.1 Comparison of the number of apnea attack，apnea duration，oxygen therapy time and hospitalization time of children between the two groups （±s）

组别 n 呼吸暂停发作次数呼吸暂停持续时间/s氧疗时间/d住院时间/d对照组 75 3.88±1.00 34.83±5.13 12.16±3.51 14.17±3.48观察组 75 2.58±0.61 27.18±4.04 6.80±1.28 11.71±2.99 t 9.611 10.146 12.424 4.643 P ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 2组患儿血浆β-EP水平及PaO2和PaCO2比较结果见表2。治疗前2组患儿血浆β-EP水平及PaO2、PaCO2比较差异无统计学意义（P＞0.05）；2组患儿治疗后血浆β-EP水平、PaCO2显著低于治疗前，PaO2显著高于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患儿血浆β-EP水平、PaCO2显著低于对照组，PaO2显著高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组患儿血浆β-EP水平、PaO2、PaCO2比较Tab.2 Comparison of the plasmaβ-EP level and PaO2，PaCO2 of children between the two groups （±s）

注：与治疗前比较a P＜0.05；与对照组比较b P＜0.05。

2.3 2组患儿并发症比较结果见表3。观察组患儿BPD和脑白质损伤发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；2组患儿视网膜病变、颅内出血及坏死性小肠结肠炎发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 2组患儿并发症比较Tab.3 Comparison of the complications of children between the two groups

3 讨论

呼吸暂停是新生儿常见的呼吸系统疾病，尤其是早产儿，由于呼吸中枢及肺发育不成熟，更易发生呼吸暂停。反复发作的呼吸暂停可引起患儿感染、呼吸衰竭、缺氧性脑损伤、脑出血等严重并发症，虽然新生儿重症监护病房逐渐完善，但早产儿自身抵抗机制较脆弱，长期吸氧、通气治疗仍会给患儿造成伤害［5-6］。张霄等［7］研究显示，呼吸暂停对患儿的直接损害程度较高，可导致脑血流动力学紊乱，进而破坏患儿脑神经功能，严重者可致患者猝死。因此，早期诊断、及时有效的治疗是改善早产儿呼吸暂停预后的关键。

研究显示，茶碱类药物可以抑制磷脂酶A2的活性，提高支气管平滑肌细胞内环磷酸腺苷水平，导致气道平滑肌张力下降，并通过扩张支气管增加肺活量，对支气管痉挛性治疗效果较为持久［8］。但茶碱类药物中含有苯甲乙醇，该类物质可直接刺激呼吸中枢使之对二氧化碳的敏感性增加，导致呼吸频率加快，从而引发患儿心动过速、烦躁、惊厥及胃肠道出血等不良反应［9］。枸橼酸咖啡因用于治疗早产儿呼吸暂停具有刺激呼吸中枢、改善通气量的作用，其作用机制类似于茶碱类药物，但其药物半衰期比茶碱更长，毒性也更低［10］。本研究结果显示，观察组患儿呼吸暂停发作次数显著少于对照组，呼吸暂停持续时间、氧疗时间、住院时间显著短于对照组；提示枸橼酸咖啡因对早产儿呼吸暂停的治疗效果优于氨茶碱。

枸橼酸咖啡因可对中枢神经系统尤其是呼吸中枢产生刺激，提高其对二氧化碳的敏感性，并提高通气量［11-12］。β-EP是人体神经肽的一种，广泛分布于神经系统、内分泌系统、消化道、胎盘及羊水，具有抑制呼吸运动的频率和幅度的作用，β-EP水平与缺氧性脑损伤程度呈正相关，其水平升高可导致脑缺血性脑水肿的形成［13］。本研究结果显示，2组患儿治疗后血浆β-EP水平、PaCO2显著低于治疗前，PaO2显著高于治疗前；治疗后，观察组患儿血浆β-EP水平、PaCO2显著低于对照组，PaO2显著高于对照组；提示枸橼酸咖啡因可以更有效地改善呼吸暂停早产儿的呼吸功能。另外，本研究还观察了2组患儿的并发症情况，发现2组患儿视网膜病变、颅内出血及坏死性小肠结肠炎发生率比较差异无统计学意义，而观察组患儿BPD和脑白质损伤发生率显著低于对照组；提示枸橼酸咖啡因可更好地降低呼吸暂停早产儿血浆β-EP水平，抑制β-EP的脑损伤作用［14-15］。

综上所述，氨茶碱和枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停均有一定的治疗效果，但枸橼酸咖啡因对患儿的临床疗效和血气指标改善情况明显优于氨茶碱，并可降低BPD和脑白质损伤等并发症的发生率。