血管性认知障碍患者血清脂蛋白相关磷脂酶A2水平变化及其对认知障碍的预测价值

黄晓芸，刘 军，黄凯帆，付文金，陈建军，林 菡，梅志忠

（1.广东医科大学附属东莞厚街医院神经内科，广东 东莞 523945；2.中山大学孙逸仙纪念医院神经内科，广东 广州 510120；3.东莞市厚街镇社区卫生服务中心，广东 东莞 523961）

脑卒中是临床常见疾病，具有患病率高、致残率高和病死率高等特点［1-2］，脑卒中亦是引起血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）的主要病因之一，给患者及其家庭和社会造成严重的经济负担和压力。VCI是一种与脑血管疾病显著相关的认知障碍综合征，临床表现为记忆力、计算力等高级功能下降及个性改变等，但不影响患者的日常生活能力［3］。目前，VCI尚无特效治疗方案，其具有可逆性，可通过控制血管性危险因素而得到预防［4］。血清脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是一种蛋白酶，参与炎症反应和脂质代谢异常过程，已被证实是脑卒中发生的独立危险因素［5］。但血清Lp-PLA2与VCI的发生是否相关尚不明确，基于此，本研究探讨VCI患者血清Lp-PLA2水平变化及其对认知障碍的预测价值，为临床预防VCI的发生提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年5月至2019年1月东莞厚街医院神经内科收治的50例脑卒中后出现认知障碍的患者作为VCI组，其中男30例，女20例；年龄51～79（61.83±4.53）岁。另选择同期无认知障碍的脑卒中患者50例作为对照组，其中男32例，女18例；年龄51～80（62.14±4.62）岁。病例纳入标准：（1）急性起病，临床表现为不同程度神经功能缺损，如言语不利、偏身无力或麻木、意识障碍等；（2）经头颅CT或磁共振成像检查确诊为急性脑卒中，诊断符合《中国急性脑卒中临床研究规范共识2018》［6］，预期生存期超过1 a；（3）VCI组患者入院时简易智能筛查量表（mini-mental state examination，MMSE）评分＜27分或蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）＜26分；（4）对照组患者MMSE评分≥27分或MoCA≥26分。排除标准：（1）其他原因引起的认知功能障碍；（2）随访期间出现不能继续完成本研究的其他不良事件；（3）精神异常者；（4）患有恶性肿瘤、肝肾功能不全、结缔组织病等。所有患者自愿参与本研究并签署知情同意书。本研究经伦理委员会讨论通过。

1.2 研究方法分别于发病时（入院后第2天）、发病后6个月、发病后1 a采用MMSE、MoCA评估所有患者认知功能，并根据《美国精神障碍诊断与统计手册》［7］第V版中VCI严重程度将患者分为血管性痴呆组（vascular dementia，VD）（n=28）和非痴呆型血管性认知功能障碍组（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）（n=22）。记录所有患者脑卒中类型（缺血性、出血性）、脑卒中部位（皮层、基底节、丘脑、小脑、脑干等）、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分、既往史、实验室指标等。分别于发病时、发病后6个月、发病后1 a抽取所有患者空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清Lp-PLA2水平（试剂购自丹麦R&D公司），严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3 统计学处理应用SPSS 22.0软件包进行统计学分析。符合正态分布且方差齐的计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数和百分数表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素logistics回归分析危险因素；重复测量数据采用重复测量方差分析，两两比较采用q检验；相关性分析采用Pearson线性相关性分析；采用受试者工作特征曲线分析不同因素对VCI的预测价值；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脑卒中患者发生VCI危险因素单因素分析结果见表1。患者梗死次数、饮酒史、年龄、NIHSS评分、受教育年限、同型半胱氨酸水平及Lp-PLA2水平与脑卒中后发生VCI有关（P＜0.05）；患者的性别、脑卒中类型、脑卒中部位、吸烟史、体质量指数、是否合并糖尿病、高血压、高血脂、冠状动脉性心脏病及三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、C-反应蛋白水平与脑卒后发生VCI无关（P＞0.05）。

表1 脑卒中患者发生VCI危险因素单因素分析Tab.1 Univariate analysis of risk factors of VCI in stroke patients

2.2 脑卒中患者发生VCI危险因素多因素logistic回归分析结果见表2。对单因素分析差异有统计学意义的因素进一步行多因素logistic回归分析，结果显示，高龄、NIHSS评分高、受教育年限少及同型半胱氨酸、Lp-PLA2水平升高是脑卒中患者发生VCI的独立危险因素（P＜0.05）。

2.3 3组患者不同时间点MMSE、MoCA评分及血清Lp-PLA2水平比较结果见表3。对照组患者发病时、发病后6个月及发病后1 a MMSE、MoCA评分及血清Lp-PLA2水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。VD组和VCIND组患者发病后6个月、发病后1 a MMSE、MoCA评分及血清Lp-PLA2水平均低于发病时（P＜0.05）；VD组患者发病后1 a MMSE、MoCA 评分均低于发病后6 个月（P＜0.05）；VCIND组患者发病后6个月及发病后1 a MMSE、MoCA评分及血清Lp-PLA2水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

发病时，3组患者MMSE、MoCA评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；VD组和VCIND组患者血清Lp-PLA2水平高于对照组（P＜0.05）；VCIND组患者血清Lp-PLA2水平低于VD组（P＜0.05）。发病后6个月及发病后1 a，VD组和VCIND组患者MMSE、MoCA 评分均 低于对 照组 （P＜0.05）；VCIND 组患者MMSE、MoCA 评分高于VD 组（P＜0.05）；发病后6个月及发病后1 a VD组、VCIND组及对照组间血清Lp-PLA2水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 3组患者不同时间点MMSE、MoCA评分及血清Lp-PLA2水平比较Tab.3 Comparison of MMSE，MoCA scores and Lp-PLA2 level of patients among the three groups at different time points （±s）

表3 3组患者不同时间点MMSE、MoCA评分及血清Lp-PLA2水平比较Tab.3 Comparison of MMSE，MoCA scores and Lp-PLA2 level of patients among the three groups at different time points （±s）

注：与本组发病时比较a P＜0.05；与本组发病后6个月比较b P＜0.05；与对照组比较c P＜0.05；与VD组比较d P＜0.05。

组别 n MMSE评分 MoCA评分 Lp-PLA2/（mg·L-1）对照组50发病时 28.25±3.42 29.48±3.71 136.54±12.54发病后6个月 28.23±3.73 29.51±3.35 135.32±10.34发病后1 a 28.31±3.61 29.51±3.74 137.06±10.01 VD组 28发病时 28.23±3.12 29.43±3.13 216.63±23.12c发病后6个月 21.11±3.59ac 22.22±3.42ac 135.36±11.51a发病后1 a 8.91±3.07abc 19.32±2.34abc 138.41±9.12a VCIND组 22发病时 28.26±3.01 29.52±3.24 157.49±20.59cd发病后6个月 23.18±2.71acd 25.84±3.34acd 138.23±12.36a发病后1 a 22.56±2.35acd 25.00±2.32acd 136.91±13.07 a

2.4 各危险因素对脑卒中后发生VCI的预测价值结果见表4和图1、图2。Lp-PLA2水平预测VD及VCIND的效能优于其他指标，曲线下面积均≥0.70，其预测VD和VCIND的截断值分别为181.65、140.23 mg·L-1。

表4 不同指标对脑卒中后发生VCI的预测价值Tab.4 Predictive value of different indexes for VCI after stroke

图1 不同指标对脑卒中后发生VD的预测价值Fig.1 Value of different indicators in predicting VD after stroke

图2 不同指标对脑卒中后发生VCIND的预测价值Fig.2 Predictive value of different indicators for VCIND after stroke

3 讨论

VCI的发生是多种脑血管疾病造成脑组织损伤引起的，脑卒中是引起VCI的主要因素［8-9］。本研究通过单因素分析脑卒中后VCI发生的危险因素发现，患者梗死次数、饮酒史、年龄、NIHSS评分、受教育年限及同型半胱氨酸、Lp-PLA2水平均与脑卒中后发生VCI存在相关性；进一步行多因素logistic回归分析发现，高龄、NIHSS评分高、受教育年限短及同型半胱氨酸、Lp-PLA2水平升高是脑卒中患者发生VCI的独立危险因素。

炎症反应及氧化应激在VCI的发生过程中起重要作用。同型半胱氨酸是半胱氨酸与蛋氨酸代谢的中间产物，本身并不参加蛋白质的合成，但其可以通过氧化应激反应损伤血管内膜，引起脑血管疾病的发生，进而参与VCI的发生［10］。潘庭荣等［11］研究发现，脑卒中患者VCI与血清同型半胱氨酸水平呈显著正相关；随着VCI程度加重，血清同型半胱氨酸含量显著升高。Lp-PLA2是一种丝氨酸蛋白酶，可以增加细胞膜通透性，使兴奋性递质大量释放，并激活突触后膜天冬氨酸受体，促进钙离子大量进入细胞内，造成线粒体中毒性损伤，进而影响信息传递，导致海马记忆功能降低［12-13］，出现VCI症状。

VCI包括了从轻度认知障碍到痴呆的整个过程，其中VD是明确的脑血管病变且达到痴呆标准，而VCIND为认知功能降低但尚未达到痴呆标准。因此，本研究根据VCI程度将患者分为VD组和VCIND组，结果发现，VD组患者MMSE、MoCA评分均低于VCIND组与对照组，VCIND组患者MMSE、MoCA评分均低于对照组；VD组患者血清Lp-PLA2水平高于VCIND组与对照组，VCIND组患者血清Lp-PLA2水平高于对照组；Pearson相关性分析结果发现，血清Lp-PLA2水平与MMSE、MoCA评分均呈负相关，提示Lp-PLA2水平与认知障碍的发生及程度均显著相关，Lp-PLA2水平越高，认知障碍程度越严重。张钱林等［14］研究发现，VD组患者血清Lp-PLA2水平显著高于非痴呆组，VCIND组患者血清Lp-PLA2水平高于认知正常组；logistic回归分析结果显示，血清Lp-PLA2是与VD密切相关的危险因素，且其水平与患者认知功能评分呈负相关。Lp-PLA2可以促进单核细胞转变为巨噬细胞，再转变为泡沫细胞，这个过程为炎症反应重要部分，可损伤血管内皮，引起斑块形成，导致动脉粥样硬化，加速脑血管的损伤［15］；此外，Lp-PLA2在外周血中可与脂蛋白颗粒相结合，通过水解氧化低密度脂蛋白产生溶血卵磷脂，从而进一步促进炎症反应［16］。亦有研究发现，Lp-PLA2可以降解平滑肌细胞及其基质、破坏斑块，导致血栓形成，增加脑血管疾病及VCI的发生风险［17］。因此，Lp-PLA2水平越高，越容易发生脑卒中，进而增加脑卒中后认知功能障碍的发生。

有研究认为，VCIND是介于正常和痴呆之间的认知障碍，病情相对较轻，且其认知障碍是可逆的［18-19］。因此，早期诊断VCIND并及时给予干预措施具有重要临床意义。目前，VCIND的诊断以神经心理量表为主，同时辅以影像学检查，容易受到主客观等多种因素影响，且预测价值较低。本研究分析了不同危险因素对脑卒中后发生VCI的预测价值，结果发现，与其他因素相比，Lp-PLA2预测VD及VCIND的价值最高，截断值分别为181.65、140.23 mg·L-1。但本研究样本量较小，仍需大样本研究进一步来验证该结果。

综上所述，Lp-PLA2与VCI发生密切相关，随着Lp-PLA2水平升高，VCI严重程度随之增加，且Lp-PLA2可以作为预测脑卒中后VCI发生，特别是VD发生的标记物，临床上针对Lp-PLA2高的患者应引起重视，必要时给予干预措施。