奥沙利铂致周围神经病变的危险因素分析

杨眉，严明芳，林雅，张丽，倪高翔

福建医科大学附属肿瘤医院（福建省肿瘤医院）肿瘤内科，福建福州 350014

奥沙利铂为第3代铂类抗癌药，是消化道恶性肿瘤的主要化疗药物之一，通过与DNA结合形成交叉联结，从而阻止DNA复制，诱导癌细胞死亡[1]。化疗致周围神经病 （oxaliplatin-induced peripheral neuropathy,OIPN）是奥沙利铂常见神经毒副反应之一，主要表现为刺痛感、烧灼感、麻木、触觉减弱，呈“手套和长袜”样分布[2-3]。一半OIPN患者即使化疗结束后6个月仍有症状，多数需花费数年才能完全恢复，这一现象被称为“滑行”[4]。OIPN是常见的药物剂量-限制性不良反应，使患者化疗剂量减少甚至中止，进而影响患者的预后[5]。该文探讨2019年3—8月该院收治的180例胃肠道恶性肿瘤化疗患者中OIPN的危险因素及不良影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用横断面调查对方便选取的该院胃肠肿瘤化疗患者进行调查，纳入标准：①病理明确为胃腺癌或结直肠腺癌；②年龄18~70岁；③神志清楚，可独立完成各项调查问卷表；④对该研究知情，配合良好；⑤含奥沙利铂的化疗方案。排除标准：①存在认知功能障碍者；②同步放化疗者；③加用靶向药物治疗者。共有180例患者纳入研究，其中141例出现OIPN，39例未出现。将出现OIPN症状患者归为OIPN组，其他为非OIPN组。该研究已通过该院医学伦理会审批(伦理号2018121)。

1.2 观察指标

采用心理痛苦温度计量表[6](distress thermometer,DT)作为心理痛苦管理筛查工具。心理痛苦依据心理痛苦程度分为0~10之间共11个尺度，0分代表无心理痛苦，10分代表极度心理痛苦，评估患者最近1周所经历的平均心理痛苦水平，NCCN建议DT≥4分为显著心理痛苦。该量表具有良好的信度和效度。

采用世界卫生组织[7]（world health organization，WHO)分级标准评估OIPN，该标准涉及感觉和运动2个方面，分为5个级别，0级无异常表现；1级：感觉异常，深腱反射减弱；2级：严重的感觉障碍，轻度乏力；3级：无法忍受的感觉障碍，运动明显减弱；4级：瘫痪。

采用焦虑自评量表(anxiety self-rating scale,SAS)和抑郁自评量表(depression self-rating scale,SDS)[8]评估焦虑状态和抑郁状态。SAS和SDS均由20个条目组成，每个条目为1~4分。两个量表的评分方法相同，将20个条目相加之和（逆向条目反向记分）为总粗分，总粗分乘以1.25后取整数即标准分，标准分范围为25~100分，分值越高表明焦虑状态和抑郁状态越严重。焦虑状态的分界值为45分，总分＜45分为正常，45~59分为轻度焦虑，60~74分为中度焦虑，≥75分为重度焦虑。抑郁状态的分界值为50分，总分＜50分为正常，50~59分为轻度抑郁，60~69分为中度抑郁，≥70分为重度抑郁，SAS和SDS的信度和效度较好。

1.3 统计方法

采用SPSS 24.0统计学软件处理数据，计量资料符合正态分布以（±s）表示，采用两独立样本t检验，不符合正态分布采用Wilcoxon秩和检验。计数资料采用频数表示，采用χ2检验，并将单因素分析中有意义的参数采用Logistic回归进行多因素分析。等级资料采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料情况分析

180例化疗患者平均年龄（65.1±14.5）岁，其中男111例，女69例；胃癌患者102例，结直肠癌患者78例；化疗方案中Sox（奥沙利铂+替吉奥）方案为54例，mFolfox6（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）方案62例，Xelox（奥沙利铂+卡培他滨)方案64例。共有78.3%（141/180）患者出现OIPN，其中1级为88例，2级为43例，3级为10例，4级为0例。

2.2 OIPN组与非OIPN组的临床资料比较

OIPN与患者的性别、肿瘤类型、文化程度、婚姻状况、是否手术、吸烟、血清白蛋白水平、血红蛋白、收入状况及化疗方案无关（P＞0.05）。单因素分析显示，年龄、化疗剂量、糖尿病、BMI是OIPN的影响因素（P＜0.05）。见表1。

表1 OIPN组与非OIPN组的临床资料比较

2.3 OIPN的多因素分析

将单因素中的有意义因素进行多因素分析，结果显示，年龄（＞60岁）、化疗剂量（奥沙利铂累积剂量≥400 mg/m2）、糖尿病、BMI（＞26 kg/m2）是OIPN独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 OIPN的多因素分析

2.4 OIPN对患者的跌倒、焦虑状态、抑郁状态及心理痛苦水平影响

OIPN患者的焦虑状态、抑郁状态及心理痛苦水平均高于非OIPN患者差异有统计学意义（P＜0.05）。OIPN患者在最近3个月内出现跌倒为31.9%(45/141)，高于非OIPN患者的15.4%(6/39)，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 OIPN对患者的跌倒、焦虑状态、抑郁状态及心理痛苦水平影响

3 讨论

化疗在清除全身微小转移灶、控制癌症的发展、延长患者生存时间以及提高肿瘤治愈率等方面都显示出明显的优势，然而化疗也存在多种毒副作用[9]。OIPN是化疗患者常见的不良反应之一，干扰患者日常生活，比如扣纽扣、打字等精细活动，降低患者的生活质量[10]。由于OIPN症状不如恶心、呕吐等不良反应明显，所以往往受到医护人员、研究人员的忽视。患者对恶性肿瘤复发、死亡的重视程度显著高于OIPN，医生制订化疗方案时，往往首先考虑抗肿瘤疗效，导致当前我国对OIPN的预防、治疗及相关研究不多。2009年美国肿瘤护理协会明确提出，应把OIPN作为肿瘤护理研究的重要关注点，部分专家也认为OIPN的重要性应排在疼痛和预防感染之后[11]。

该研究中所有患者OIPN的发生率为78.3%，大部分以1级、2级为主。随着肿瘤综合治疗手段发展，胃癌和结直肠癌患者的总体生存率明显提高，越来越多癌症幸存者面临OIPN。

随着生物-心理-社会医学模式的转变，医护人员对疾病的治疗观念发生改变，不仅是治疗疾病本身，更是需要帮助患者建立躯体、心理以及社会适应方面的良好状态。心理痛苦是多个因素导致的不愉快体验，包括心理（认知、行为、情感）、社会、精神和（或）身体等方面，可能会降低患者有效应对躯体不良症状和癌症治疗的能力，心理痛苦已被列为第6大生命体征[12]。NCCN指南报道，所有癌症患者在各个时间都承受不同程度的心理痛苦[13]。相对于发达国家,我国仍属于发展中国家,对患者心理状态研究较少。该研究中，OIPN不仅发病率高，并且增加患者的心理痛苦、焦虑状态和抑郁状态，临床护理工作中注意加强患者尤其是合并OIPN的心理筛查和指导。

该研究中，OIPN患者的跌倒发生率为31.9%（45/141），高于非OIPN的15.4%（6/39）（P＜0.05）。KolbNA等[14]通过116例接受神经毒性化疗药物的患者发现，OIPN患者出现跌倒是非OIPN的近3倍(OR=2.67,95%CI:1.62～4.41)。StoneCA等[15]对化疗患者进行为期半年的随访后发现112左右的患者出现过跌倒，癌症存活者的跌倒发生率远高于普通人群。一项对512例癌症幸存者进行随访研究发现，与非OIPN患者相比，OIPN患者日常生活能力更差，行动速度减慢，且跌倒风险是非OIPN患者的1.8倍[16]。跌倒后造成躯体功能损伤是癌症存活者中常见的问题，OIPN引起的感觉麻木、运动障碍（包括平衡障碍、步态速度下降、下肢力量减弱等），造成患者跌倒的频率增加。护理上加强患者预防跌倒的宣教，在医院病房、卫生间等各个地方要有小心跌倒的警示，保持地面干燥，建议患者穿防滑鞋袜，从而尽量减少跌倒的发生。

该研究年龄越大，OIPN的发生率越高，老年人正常衰老出现中枢神经的功能和结构退化，因此大脑更容易受到化疗的影响，从而加剧OIPN的症状。然而年龄与OIPN的关系尚未一致，HershmanDL等[17]认为年龄每增加1岁，OIPN的发生率就增加4%。另一项4 554例接受紫杉醇化疗的乳腺癌患者中，年龄与OIPN未见显著关联[18]。该研究中，奥沙利铂的累积剂量为OIPN高危因素，OIPN是剂量-限制性不良反应，患者累积输注的剂量越大，越容易发生OIPN。糖尿病使周围神经代谢异常，是神经病变最常见的原因。该研究中，糖尿病是OIPN的独立危险因素，奥沙利铂加重糖尿病患者神经代谢异常[19]，使周围神经病变发生率更高。高BMI患者更容易发生OIPN，原因考虑为：肥胖的患者容易伴发胰岛素抵抗、糖尿病、运动量减少；肥胖患者体表面积更大，所需的化疗剂量更多[20]。因此，医务人员在化疗前对患者进行全方面评估，医生制订化疗方案时尽量避免或减少对高危人群使用引起OIPN的高危药物，护士加强对高危人群护理指导。

综上所述，胃肠道肿瘤化疗患者中OIPN的发生率高，同时增加患者的心理痛苦、焦虑、抑郁及跌倒风险。