苯乙烯类热塑性弹性体的生物功能改性研究进展

孙振龙,闫顺杰*,周容涛,张桢焱*,李晓萌,殷敬华

(威高集团有限公司a.医用植入器械国家工程实验室;b.山东省医用植入器械技术重点实验室,山东 威海264210)

苯乙烯类热塑性弹性体(TPS)是近年来产量最大、发展最快的一种热塑性弹性体材料[1-2]。TPS是由阴离子无终止型聚合反应合成的嵌段共聚物,在室温下TPS是以在单一高聚物的链内或由组成材料而形成的相互贯穿的基体内存在软硬链段(或相)为特征的。TPS属于三嵌段共聚物,其分子两端由聚苯乙烯(PS)构成,分子中间段为具有橡胶性质聚烯烃(如:聚丁二烯、聚异戊二烯、乙烯丙烯共聚物、乙烯丁烯共聚物和聚异丁烯等)。其中,PS作为TPS的硬段(塑料段),聚烯烃作为TPS的软段(橡胶段)。从分子链结构看,TPS可分为线型嵌段苯乙烯类热塑性弹性体和星型苯乙烯类热塑性弹性体;从组成上可分为两大类,一类是橡胶相为不饱和链构成,品种主要有苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS);另一类是橡胶相为饱和链构成,主要品种有苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯(SEBS)[3]。

TPS在常温下显示硫化橡胶特性,而在高温下会发生塑性流动。这是因为该嵌段共聚物中硬段和软段2个组分相应有2个分离相,且有各自的玻璃化温度(Tg)。对于PS硬段,其Tg约为70～80℃,而聚烯烃软段的Tg约在－40 ℃以下。PS硬段在室温下失去流动性,相互缔合或“交联”发生固化,形成物理交联区域。这些缔合区域的直径为30 nm左右,能够呈现出补强剂的作用。聚烯烃中间相比较柔顺,赋予TPS一定的柔顺性[4]。这种由PS硬段和聚烯烃软段形成的交联网络结构,与硫化橡胶中的交联网络结构有相似之处,从而使TPS表现出热塑性弹性体特征(图1)。

按中间嵌段组成分类,商业化的TPS主要为苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIBS)、聚苯乙烯-b-聚乙烯-co-丁烯-b-聚苯乙烯(SEBS)和聚苯乙烯-b-聚乙烯-co-丙烯-b-聚苯乙烯(SEPS)5 大类(图2)。最早工业化的SBS和SIS,由于分子链上存在有大量活泼不饱和烯烃双键,耐热性、耐磨性能较差。将SBS、SIS进行催化加氢处理后,可以得到分子主链基本不含烯烃双键的SEBS和SEPS。相比于催化加氢处理前SBS和SIS,SEBS和SEPS在保持热塑性弹性体特征的同时,其耐热性、耐磨性、耐老化性和力学性能均得到明显提升。而分子主链上不含不饱和双键,同时不存在较易于降解的叔碳结构的SIBS,其耐老化稳定性更好[5]。

图1 TPS材料的典型TEM 照片和相分离下物理交联结构示意图[4]Fig.1 Typical TEM picture of TPS and schematic illustration of the physical crosslinked phase separation[4]

图2 SBS、SEBS、SEPS、SIS和SIBS的化学结构Fig.2 Chemical structures of SBS,SEBS,SEPS,SIS and SIBS

1 苯乙烯类热塑性弹性体的高性能化与功能化

由于具有独特热塑性弹性体特征,TPS热稳定性、物理机械性能好,可实现多次加工。另外,TPS具有优良的生物相容性、对人体和环境友好,在药物与血液的输注和储存等体外医用领域[6]以及心脏支架药物涂层[7-8]、软组织替代[9]等体内植入领域得到了相关应用。

需要注意的是,医用领域的多样性对材料的物理、化学和生物等性能要求差异较大,因此对TPS进一步进行物理、化学改性,提高其性能、获得新功能,可以满足不同的性能要求。目前,TPS 高性能化与功能化的研究,主要集中在调控物理机械性能、改善生物相容性和赋予生物功能性等方面。

1.1 调控物理机械性能

苯乙烯类热塑性弹性体常被用作制备输液导管、注射器、密封圈以及血液袋等医疗器械,但刚性大、密度高以及耐热性较差的特点限制了TPS类高分子材料在医疗器械领域更大的应用。采用溶液或熔融共混的方式对TPS进行合金化改性,将赋予其更高的韧性和耐热变形性,而且这种方法简单易行,能有效增强TPS类医疗器械的使用性能,且易于工业化放大,是当前的研究热点。

研究表明,将等规PP 分别与SEBS和SBS进行共混改性,除了共混物的抗冲击强度得到提高外,PP-SEBS共混物的抗辐照性能还得到有效改善[10]。向SEBS和SIS中不论以0°还是以90°流向共混高冲击强度聚苯乙烯(HIPS),随着添加量的增加,合金的弹性模量、屈服强度、断裂强度、硬度和热变形温度等都会随之增大,而断裂伸长率会相应地下降[11]。在低应变条件下,无需额外使用增容剂,芳纶短纤维即可增强SEBS。而在碱水解处理纤维与反应性相容剂共同作用时,纤维和基体材料间可发生化学结合,界面结合强度得到显著改善,合金的拉伸强度进一步提高[12-13]。

SAENGSUWAN 等[14]综合考察了有机蒙脱土、液晶聚合物和碳纳米管一系列增强剂对SEBS热性能的影响。研究发现,上述3种添加剂,尤其是有机蒙脱土和碳纳米管,均可显著提高SEBS的热稳定性。混合体系的热分解晗低于纯弹性体体系,且随着添加剂含量增加而大幅度下降。

1.2 改善生物相容性

1.2.1 本体前化学功能化

前化学功能化通常在TPS合成过程中,利用具有特殊官能团的单体进行聚合反应来实现[15-17]。

SIPOS等[15-16]利用活性阳离子聚合制备了以羟基苯乙烯为硬段、异丁烯为软段的新型三嵌段共聚物PHOS-b-PIB-b-PHOS。该共聚物具有良好的物理性能,还可通过乙酰化反应调节聚合物的极性,是一种理想的药物洗脱支架涂层材料。聚合物自身呈现的亲水性以及药物-聚合物间良好的混溶性(图3),使该新型三嵌段共聚物对紫杉醇的缓释性能得到有效改善。

图3 嵌段共聚物涂覆支架的AFM 照片[15-16]Fig.3 AFM topography of block copolymer coated stents[15-16]

WU 等[17]则以4-(2-(叔丁基二甲基硅氧烷)乙基)苯乙烯和异丁烯为单体制备了前驱体聚(((叔丁基二甲基硅氧烷)乙基)苯乙烯)-异丁烯-(((叔丁基二甲基硅氧烷)乙基)苯乙烯)(PTBDMES-b-PIB-b-PTBDMES),并将其水解后得到聚((羟乙基苯乙烯)-异丁烯-(羟乙基苯乙烯))(PHOES-b-PIB-b-PHOES)(图4)。研究表明,上述聚合物均有典型的三嵌段共聚物的特征。由于极性羟基基团的存在,PHOES-b-PIB-b-PHOES表现出更高的Tg。

1.2.2 本体后化学改性

将生物相容性或生物活性物质引入现有TPS体系中,是改善其生物相容性的另一有效途径。以硫酸乙酰为磺化试剂,ZHU 等[18]在SIBS的苯环上引入磺酸基,从而制备了磺化SIBS(S-SIBS)(图5),并将其涂覆药物洗脱支架(DES)。研究表明:含有磺酸基的S-SIBS涂层表现出良好的血液相容性,并促进人脐静脉内皮细胞黏附。与裸金属支架相比,S-SIBS涂覆支架(DES Plus S-SIBS)不仅同样能够抑制冠状血管新生内膜的增生,而且不会引发血管壁的炎症反应。

YANG 等[19]创新地采用乙烯基吡咯烷酮(NVP)辅助接枝方法实现了聚乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯(PEGM)对SEBS的高效接枝。新熔融方法下单体发生共聚副反应的概率有效降低(图6),接枝聚合物未出现明显的降解或交联。相比于非辅助接枝方法,PEGM 功能单体接枝量至少提高了4 倍,从而有效降低了SEBS材料对蛋白的吸附量,其抗血小板黏附性能得到明显改善。

图5 SIBS的磺化反应[18]Fig.5 Schematic representation of the sulfonated SIBS[18]

图6 NVP辅助单体接枝机理示意图[19]Fig.6 Schematic illustration of the NVP-assisted grafting[19]

YUAN 等[20]将苄基氯引入SIBS中的聚苯乙烯段中,利用苄基氯与叔胺的反应活性制备季胺化SIBS样品,并通过CAPS缓冲液的水解作用将季铵化样品的末端甲氧基解离,得到具有羧酸内盐结构的表面(图7)。结果显示,季胺化样品具有优异的杀菌活性,内盐化样品能够有效抑制蛋白质、血小板、红细胞及细菌在其表面的黏附。此方法提高了SIBS的血液相容性和抗菌性能,其在血液接触类介入器械中具有潜在使用价值。

图7 季铵盐杀菌-内盐抗污转化表面的制备[20]Fig.7 Preparation of antibacterial surface that can switch from bactericidal to antifouling[20]

1.2.3 TPS的表面改性

对TPS 材料进行表面改性,可以在保证TPS原有机械性能的同时,获得基底材料原先不具备的表面性能(如润湿性、抗污、抗菌和细胞整合性)。

LUAN 等[21]先用等离子预处理SEBS表面,使二苯甲酮光敏剂更均匀地分布在表面,从而使光引发接枝的NVP链在宏观和微观尺度上呈现良好的均一性。对比未改性表面,接枝改性的SEBS膜润湿性得到显著提高,抗蛋白吸附和抗血小板黏附性能更优越(图8)。

图8 等离子预处理与光引发剂协同引发表面接枝及改性表面血小板黏附情况[21]Fig.8 Surface graft polymerization via a technique of UV-induced graft polymerizationcombined with plasma pre-treatment and platelets adhesion on the surface modified substrate[21]

LI等[22-23]分别采用“Grafting from”和“Grafting to”紫外接枝聚合改性技术将透明质酸(HA)引入SEBS表面。“Grafting from”紫外接枝表面的性质和形貌在微观和宏观上不均一,而通过“Grafting to”的接枝方式,在水溶液中构建了不同相对分子质量HA负载的SBC表面,从而避免了HA 接枝链长度不均一的问题。HA能与细胞表面的受体发生相互作用,促进细胞的增殖。此外,HA 修饰的表面具有适度的润湿性,有利于维持其表面吸附蛋白的构象,从而更好地介导细胞在表面上的铺展和增殖生长。

基于仿贻贝表面黏附改性技术,YUAN 等[24]在SIBS表面黏附了稳定的聚多巴胺反应层,随后先后化学固定HA 和壳聚糖(CS)。研究表明,SIBS共接枝CS和HA 后,总细胞铺张面积和单细胞铺展面积均明显地增大,有利于细胞的黏附与铺展。同时该表面不仅显著地抑制细菌黏附,而且具有很强的杀菌性能。

YUAN 等[25]采用紫外光接枝聚合方法,在SIBS表面接枝聚丙烯酸羧基乙酯刷(PCA),通过碳二亚胺复合物活化羧基与核酸酶上胺基反应,构建核酸酶改性的抗菌表面。由于细菌胞外核酸在促进细菌黏附、维持细菌生物膜稳定中起到极为重要的作用,利用核酸酶切断核酸链,可以抑制细菌生物膜的形成。实验表明,脱氧核糖核酸酶(DNase)和核糖核酸酶改性样(RNase)均表现出优异的抗细菌黏附性能和抑制生物膜形成性能(图9)。

图9 DNase和RNase在表面化学固定及其表面抗细菌生物膜效果[25]Fig.9 Chemical immobilization of DNase and RNase on surfaces and their antibiofilm properties[25]

1.3 赋予生物功能性

将具有导电或磁性的功能剂引入到TPS体系或者利用对本体材料后化学改性方法,可赋予基体聚合物新的生物功能。研究表明,采用静电纺丝技术制备的Ppy(聚吡咯)/SIBS 复合纳米纤维,神经细胞在具有电活性和良好生物相容性Ppy诱导下,会沿着纳米纤维膜导向性黏附和生长[26]。

单壁碳纳米管(SWNT)对于改善TPS的机械性能、热稳定性能和导电性能也有积极作用[27-29]。GILMORE 等[28]通过脉冲超声波处理技术,将SWNT 均匀地分散于SIBS溶液中,制备了具有良好的细胞相容性SWNT/SIBS合金。研究发现:随着SWNT 添加量的增大,制备涂层的导电率升高,在添加量为0.25%(质量比体积)时导电率达到最高值10 S·cm－1。在SWNT 添加量0.05%～0.25%范围内,L929细胞的活力没有收到到抑制,合金表现出良好的细胞相容性。SIBS原膜和添加SWNT 后SIBS膜的L-929细胞形貌图见图10。

图10 SIBS原膜和添加SWNT后SIBS膜的L-929细胞形貌图[28]Fig.10 L-929 cells growing on neat SIBS films and SWNT incorporated SIBS films[28]

2 结论与展望

苯乙烯类热塑性弹性体(TPS)作为硫化橡胶制品或聚氯乙烯制品的替代材料,具有优良的物理机械性能、人体和环境友好性,在药物血液输注储存、心脏支架药物涂层、软组织替代等医疗领域受到了广泛关注,其产量也呈现逐年增加的趋势。

尽管TPS具有热稳定性、物理机械性能好的特质,但其应用领域的多样性对材料的物理、化学和生物等性能要求差异较大,因此对TPS 进一步地物理、化学改性是提高其性能,获得新功能,满足不同性能要求的有效途径。通过物理性能调控、前化学功能化和后改性方法,并对其结构-性能进行深入研究,可以实现TPS微观不均相结构的控制以及提高与其它共混物(如聚合物、添加剂)的相容性,从而极大地提高TPS基底材料或复合材料性能。

针对TPS在不同医疗领域中实际性能要求,这就需要对不同医疗器械进行“量身改性”。在TPS引入生物相容性物质(如透明质酸),通过调控材料表面与细胞表面的相互作用,可以更好地介导细胞在表面上的黏附、铺展和增殖行为。通过表面季铵盐化或引入抗菌酶,从而赋予TPS抗感染性能,将有效降低医疗器械在存储、使用过程引发医疗器械相关感染的风险。由此可见,在保持TPS优良机械性能的同时,使其获得血液相容、细胞整合、抗感染等新功能,这将有助于拓展TPS在不同医疗领域的应用。