β-内酰胺类抗菌药物致严重药品不良反应8例分析

张奇兵，袁珺

作者单位： 618000 四川省德阳市第二人民医院药学部

药品不良反应是药品的固有特征之一，是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。严重药品不良反应是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：导致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；导致显著或永久的人体伤残或器官功能的损伤；导致住院或住院时间延长；导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述情况。

β-内酰胺类抗菌药物由于抗感染疗效好、不良反应小，在临床上得到广泛应用[1]，该类抗菌药物最常见不良反应是过敏反应，有研究显示，β-内酰胺类抗菌药物的过敏反应发生率高达20%[2]。本研究对β-内酰胺类抗菌药物致严重药品不良反应8例进行回顾性分析，并提出防治建议，供临床参考。现报道如下。

1 资料与方法

收集汇总2018-2019年四川省德阳市第二人民医院上报《国家药品不良反应监测系统》，经审核确认的严重药品不良反应，由β-内酰胺类抗菌药物引起的严重药品不良反应共8例，分析不良反应的发生时间、症状、转归及可能的机制。

2 结 果

2.1 一般情况 8例患者中男3例，女5例；年龄40～60岁2例，>60岁6例。

2.2 药品类别和不良反应发生情况 8例严重药品不良反应中，由青霉素类引起3例，由第1代头孢菌素引起1例，由第3代头孢菌素引起4例。其中，含酶抑制剂复合制剂抗菌药物4例。静脉滴注给药7例，口服给药1例。严重药品不良反应发生在用药2 h内4例，在用药5 d后发生4例。见表1。

表1 不良反应发生情况及药品类别

2.3 累及的器官、系统 8例严重药品不良反应累及的器官、系统主要是皮肤及其附件、全身性损害、循环系统及呼吸系统等。见表2。

表2 不良反应累及的器官、系统

2.4 处置措施

2.4.1 一般措施：立即停药。

2.4.2 针对过敏性休克、血氧饱和度下降：吸氧；注射肾上腺素注射液、地塞米松磷酸钠注射液等。

2.4.3 针对皮疹、瘙痒等过敏反应：注射地塞米松磷酸钠注射液、葡萄糖酸钙注射液、苯海拉明注射液；口服酮替芬片；外用糠酸莫米松乳膏等。

2.5 不良反应转归 经积极治疗，8例严重药品不良反应中，痊愈6例，好转2例。用药2 h内发生严重药品不良反应经过治疗后均在1 d内痊愈或好转；用药超过5 d发生的4例严重药品不良反应痊愈或好转时间均在3 d以上。

3 讨 论

由β-内酰胺类抗菌药物引起的8例严重药品不良反应累及的器官、系统显示，主要是过敏反应及过敏引起的一系列症状。杂质是β-内酰胺类抗菌药物的主要过敏原，利用发酵工艺生产的β-内酰胺类抗菌药物可能含有蛋白质、多肽及多糖等外源性杂质；另外，在药品生产、储存及体内过程中，β-内酰胺环易水解、聚合形成内源性杂质[3-4]。头孢类抗菌药物与青霉素类抗菌药物均属β-内酰胺类，但头孢类抗菌药物的母核更稳定，过敏反应少于后者，但二者存在交叉过敏反应[5]。药品生产厂商应严格按照规定的生产工艺，减少生产环节的杂质；药品经营企业和医疗机构严格按照规定条件储存药品，减少因储存不当增加杂质；临床使用过程中严格按照说明书规定，选择正确的溶媒及溶媒用量，减少因溶媒选用错误、药物浓度不适宜引起的杂质增多。

8例严重药品不良反应中，7例由静脉滴注给药引发，提示β-内酰胺类抗菌药物静脉给药的过敏反应发生率高于口服给药。静脉给药时，药物直接进入血液，药液中的致敏杂质直接与机体作用，更易引发过敏反应。而口服药物，药物及致敏杂质进入血液循环的速度较慢、程度有限；药物中的致敏杂质在消化道中可能被破坏或无法被消化道吸收。因而临床上全身性使用β-内酰胺类抗菌药物时，应优先考虑口服给药途径，其次是静脉给药。

8例严重药品不良反应中有1例为阿莫西林分散片引起的过敏性休克。阿莫西林分散片说明书明确规定“用药前必须进行青霉素钠皮内敏感试验，阳性反应者禁用”，但临床实际工作中，很多情况并未按照说明书要求做皮试，主要原因在于临床医师、护士及药师对口服β-内酰胺类抗菌药物致过敏反应的认识还不足。预防口服β-内酰胺类抗菌药物所致的过敏反应，仅询问有无用药史、过敏史是远不够的。实际上曾经使用过β-内酰胺类未发生过敏反应的，再次使用时仍有可能发生过敏反应或其他不良反应。使用口服β-内酰胺类抗菌药物，医师、药师要详细询问用药史和过敏史，按照规定做皮试，并交代注意事项。

上述严重药品不良反应中，说明书要求做皮试的注射剂均已进行皮试并确认皮试阴性才给予用药，可见并非皮试阴性就一定不会发生过敏反应，存在假阴性情况。而皮试假阴性较多是造成过敏反应大量发生的原因之一。皮试液的抗原性降低或失效、观察时间不足、患者皮肤反应性差及皮试前使用过抗组胺药物、糖皮质激素、三环类抗抑郁药、茶碱类、β受体激动剂及免疫抑制剂等，均有可能出现皮试假阴性[6-7]，临床要正确认识皮试的意义，判定皮试结果前充分考虑患者的基本情况和联用药物的影响，不能只关注皮肤的局部反应，还应观察患者有无全身性症状。既往有同类药物过敏史者，即使本次皮试阴性，也应在用药初期密切关注患者有无不良反应症状。

用药超过5 d后发生的4例严重药品不良反应均表现出严重的皮疹，属迟发型过敏反应，其中3例伴有严重的瘙痒，1例伴随皮疹处局部水肿。从引起迟发型过敏反应的药物来看，有3例是β-内酰胺类含酶抑制剂复合制剂抗菌药物。皮试对迟发型过敏反应诊断的灵敏度低，并且缺乏标准化的诊断方法和流程[8]，因而迟发型过敏反应往往具有不可预测性，医务人员常忽视对迟发型过敏的关注，导致未能及时处置。迟发型过敏反应属细胞免疫范畴，是由T细胞介导的超敏反应，发生过程无抗体参加，在用药初期机体尚未致敏，因而没有症状；随着继续用药，机体在过敏物质作用下逐步形成特异性记忆致敏淋巴细胞，再次用药时，致敏淋巴细胞与药物作用引发单核细胞浸润和组织细胞变性坏死等反应，表现出发生迟缓的过敏反应[9]。

首次用药2 h内发生的4例速发型过敏反应的临床表现较迟发型过敏反应更严重。速发型过敏反应是由IgE介导的病理性免疫反应，体内积蓄有大量的抗体，过敏物质进入体内后，迅速与抗体作用发生过敏反应，一般发作迅速、强烈、消退快，具有明显的个体差异和遗传倾向[10-11]。提示β-内酰胺类抗菌药物用药初期要注意观察，特别是用药前2 h。

用药2 h内发生的速发型过敏反应，经过治疗后均在1 d内痊愈或好转；用药超过5 d发生的4例迟发型过敏反应，痊愈或好转时间均在3 d以上。可能与迟发型过敏反应发生的机制有关，致敏淋巴细胞与药物作用产生的一系列反应，存在发作缓慢、消退缓慢的现象。对于迟发型过敏反应，要重视对患者的持续对症治疗。

有4例严重药品不良反应由含酶抑制剂复合制剂抗菌药物引发。(1)与目前国内β-内酰胺类含酶抑制剂复合制剂抗菌药物使用率高有关，也从侧面要求各医疗机构要控制含酶抑制剂复合制剂抗菌药物的使用量。(2)4例严重药品不良反应不能排除由酶抑制剂舒巴坦、他唑巴坦引发。舒巴坦、他唑巴坦均具有青霉烷酸基本结构，也可能导致过敏反应[12]。因此，使用前可考虑使用含酶抑制剂复合制剂抗菌药物原液进行皮试。

注射用头孢硫脒引起1例头面部发麻。患者因骨折入院治疗，无神经系统疾病，是头孢硫脒引发的神经系统不良反应。注射用头孢硫脒说明书未见头面部发麻等相关不良反应，属于新的药品不良反应，需要引起关注。头孢硫脒的血脑屏障通透性较低[13]，无法进入脑脊液，因而可能是头孢硫脒在生产和储存过程中产生的杂质或体内代谢形成的片段引发的神经系统症状。

为预防和减少β-内酰胺类抗菌药物导致严重不良反应，建议如下：(1)详细了解患者用药史、过敏史及药品不良反应发生史；(2)严格按照药品说明书，要求做皮试的药物准确判断皮试阴性后再用药；(3)临床科室做好过敏性休克及抢救药品、器材准备和人员救治措施培训，熟悉常见药品的不良反应，特别是严重的不良反应；(4)用药后2 h内认真观察患者反应，一旦发现异常及时救治；(5)严格掌握抗菌药物临床应用指征，合理使用抗菌药物，减少不必要的用药；(6)临床用药应遵循“能口服不肌内注射，能肌内注射不静脉滴注”的原则；(7)注意联合用药对迟发型过敏反应的影响。