生酮饮食治疗智力发育障碍患儿的临床效果

马丹丹 朱登纳 刘锋伟 孟文彬

郑州大学第三附属医院儿童康复科，郑州 450052

智力发育障碍（intellectual developmental disorder，IDD）一般是指儿童的智力发育水平或适应性能力存在缺陷。目前IDD 尚没有特效治疗方法，主要依靠康复训练及康复教育等方式提高患儿的认知功能及社会适应能力［1］。生酮饮食（ketogenic diet，KD）是高脂肪、低碳水化合物及适量蛋白质组成的特殊饮食方案，最早用来控制难治性癫痫［2-4］。国内外已有多项临床研究证实了KD 治疗儿童难治性癫痫合并IDD 的有效性及安全性［5-6］。本课题组通过前期临床研究发现，KD 治疗对全面发育迟缓（general developmental disorder，GDD）患儿的神经行为学发育有明显改善作用［7-8］。本研究旨在观察KD治疗IDD患儿的临床效果及不良反应。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2018 年1 月至2019 年12 月在本院儿童康复科就诊的IDD患儿117例。

纳入标准：符合2013 年美国精神医学协会制定的《精神疾病的诊断和统计手册》（DSM-Ⅴ）［9］中IDD的诊断标准；年龄6～14 岁；中国韦氏儿童智力测试（C-WISC）＜70 分；婴儿-初中学生社会生活能力量表（S-M 量表）［10］评分标准分≤8 分；既往（最近3 个月以内）未接受KD 治疗；家长同意并签署知情同意书，并能坚持康复治疗及KD方案6个月。

排除标准：发热或感染性疾病活动期；严重消化、心血管、呼吸、肝脏、泌尿系统疾病；明确的遗传代谢性疾病；KD前1 个月服用过任何可引起认知改变及脏器损伤的药物者；其他任何可导致脑功能障碍的躯体和精神疾病。

将所有入组患儿随机分为治疗组62例和对照组55例。脱落标准：家属不能配合者；治疗不足疗程者；自行退出者。在随访过程中，由于胃肠道不良反应、依从性差等原因共脱落 16 例；治疗组治疗 1 个月时脱落 4 例，3 个月时脱落 4 例，6个月时脱落1例，对照组治疗4～6个月时脱落7例；最终纳入101例，其中治疗组53例，对照组48例。治疗组男28 例，女25 例，年龄（77±5.97）个月；对照组男25 例，女23 例，年龄（80±6.68）个月。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方案

1.2.1 对照组 ⑴引导式教育：对患儿智力发育水平进行评估，并以小组方式，分别从大运动、精细动作、适应性、社交活动等方面进行引导教育。⑵作业疗法：将作业活动转化为与患儿功能障碍相关的小组式游戏，在游戏中提高患儿双手操作能力。⑶言语训练：主要是口部肌肉活动方面的训练、特定情景下语言康复训练、模仿发声等。⑷认知知觉障碍训练：根据患儿认知功能障碍程度制定相应的一对一训练课程，着重提高患儿认知水平、逻辑思维能力、语言理解和表达能力。以上治疗每天1次，3周为1疗程，疗程间隔10 d，共6疗程。

1.2.2 治疗组 在对照组康复治疗方案的基础上给予KD配餐治疗6个月。KD配餐是在医学监督下，通过专门的生酮饮食软件指导家长对日常食物进行搭配，从而达到理想的脂肪、蛋白质、碳水化合物比例，使机体保持慢性酮症状态。首先由专人进行KD 启动宣教、热卡计算、不良反应处理工作，同时借助KD 配餐软件（健酮生酮饮食配餐软件，广州金酮医疗科技有限公司开发）制定KD 食谱，将日常饮食中的脂肪和蛋白质、碳水化合物比例控制为2∶1，并指导患儿家长学会使用该软件。治疗期间做好KD 的宣教及随访登记，指导家长定期对患儿进行血糖、血脂、血酮、尿酮及尿隐血检测及记录。所有患儿血酮于进食KD后维持在2.0 mmol/L以上。

1.3 观察指标 于治疗前、治疗后3、6 个月进行中国韦氏儿童智力测试（C-WISC）的语言智商（verbal intelligence quotient，VIQ）、操 作 智 商（performances intelligence quotient，PIQ）、总智商（full intelligence quotient，FIQ），S-M 量 表，HAZ（Height for Age Z Score）及 WAZ（Weight for Age Z Score）评分。评估者为经过培训具备测验能力的同一位主治医师。评估时采用盲法，即该医师并不知晓患儿的分组情况。记录治疗组不良反应发生情况。

1.4 统计方法 采用SPSS 19.0 版本的统计学软件进行相关数据分级及处理。检验水准α=0.05。计数资料采用卡方检验；正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；治疗前后差异采用配对t检验；等级资料组间比较采用秩和检验。多个不同时间点比较采用重复测量方差分析（post hoc：LSD）。

2 结 果

2.1 C-WISC 评分 由表1 可知，采用成组t检验分析可见，两组治疗前及治疗后3 个月VIQ、PIQ、FIQ 评分差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后6 个月VIQ、PIQ 评分差异有统计学意义（均P＜0.05），FIQ 评分虽较治疗前有升高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。经重复测量方差分析，治疗组VIQ、PIQ评分优于对照组（均P＜0.05），两组FIQ评分差异无显著统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患儿C-WISC评分比较（±s，分）

表1 两组患儿C-WISC评分比较（±s，分）

指标VIQ PIQ FIQ组别对照组治疗组P值对照组治疗组P值对照组治疗组P值n 48 53 48 53 48 53治疗前44.58±12.73 43.62±14.27 0.284 49.28±13.23 48.71±12.88 0.601 46.88±15.06 45.92±15.68 0.223 3个月43.63±12.95 43.51±14.51 0.288 50.73±13.68 48.24±13.33 0.308 49.79±14.82 47.55±15.54 0.304 6个月44.45±13.56 44.75±13.68 0.042 52.43±13.89 54.05±12.66 0.027 50.21±15.24 50.16±14.87 0.052 P分组值0.023 0.036 0.057

2.2 S-M 量表评分比较 两组治疗前、治疗后3 个月S-M 量表评分差异无统计学意义（均P＞0.05）；治疗组治疗后6个月S-M量表评分优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患儿S-M量表评分比较[P50（P25，P75），分]

2.3 HAZ、WAZ 评分比较 两组 WAZ、HAZ 评分各时间点比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。

2.4 KD 的不良反应及脱落原因 治疗组中有11 例在KD 治疗1 个月出现便秘、恶心呕吐、腹泻等胃肠道反应，不良反应发生率为20.75%，其中有4 例退出，有7 例继续坚持治疗，在2 个月时胃肠道反应逐渐消失，在第3 个月及第6 个月时，并没有病例再因胃肠道反应而退出，说明KD 引起的不良反应会随时间延长逐渐消失。另外，治疗组在第4～6个月时因家长及患儿依从性差而脱落7例。

3 讨 论

IDD 是最常见的儿童致残性疾病，目前并没有很好的治疗方法，其康复治疗主要是使用多种有利于患者的康复手段进行综合治疗［11］。引导式教育、作业治疗、言语及认知知觉障碍训练是目前治疗IDD 的主要方法。面对不同原因造成的IDD 患儿，寻求一种既安全又经济有效的治疗方法是临床医师的迫切需要。中国韦氏儿童智力测试是诊断和评估IDD 患儿的权威量表，其评估结果有3 项；VIQ 为语言智商，主要反映测试者的认知、语言理解、语言表达、计算推理能力等；PIQ 又称为操作智商，主要反映测试者的视动协调、心理操作能力等；FIQ为总智商，可体现测试者的总体智力情况。社会生活能力包括日常生活能力和社会交往能力两个方面，是考量IDD 患儿智力发育水平的重要一项。婴儿-初中学生社会生活能力量表（S-M 量表）可对IDD 患儿的社会生活能力做全面客观的评定。

KD 是一种特殊的饮食方案，它使人体利用脂肪而不是碳水化合物作为能量来源［12］。KD 是目前国际上公认的治疗难治性癫痫的非药物治疗方法，其临床疗效已得到广泛认可［13-14］。近年来，不断有研究发现KD 对孤独症谱系障碍、自闭症等其他神经系统疾病也有一定效果［15-17］，对患儿的认知、行为都有明显改善作用［18］。KD 的作用机制颇为复杂，目前尚无定论。其作用机制如下。⑴抗氧化、保护线粒体DNA：KD 能增加解偶联蛋白（uncoupling protein，UCP）的表达，提高谷胱甘肽过氧化物酶的活性［19-20］。UCP 活性的增加可降低活性氧（ROS）的产生，避免线粒体功能障碍，提高细胞抗氧化能力，从而起到神经保护作用［21］。谷胱甘肽水平会随谷胱甘肽过氧化物酶活性增加而上调，进而保护线粒体DNA，减少神经损伤，起到神经保护作用。另外，KD还可通过诱导抗氧化物NAD（P）H 脱氢酶1（NQO1）及氧化物歧化酶（SOD1/2）的表达，减轻线粒体功能障碍，从而达到保护神经的作用［22］。⑵自噬作用：KD 可以激活沉默信息调节 因 子 2 相 关 酶 1（SIRT1）和 缺 氧 诱 导 因子-1（hypoxia-induciblefactor-1α，HIF-1α），减少海马中雷帕霉素靶蛋白复合体（mTORC1）的活性，促进自发吞噬，清除损伤的线粒体，起到神经保护作用［23］。⑶脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表达增加和组蛋白的乙酰化水平提高：KD 可以促进BDNF 蛋白表达，提高组蛋白的乙酰化水平。有研究者发现，给予KD 喂养的大鼠海马中BDNF 蛋白表达增加，组蛋白的乙酰化修饰水平也有明显提高，提示KD治疗认知功能障碍性疾病有可能是通过BDNF 的表达增加及组蛋白乙酰化实现的［24］。因此，笔者推测KD 在神经保护方面的作用可能会使IDD 患儿受益。本研究组前期研究也发现，KD 可以改善GDD 患儿的神经发育行为，提高其认知发育水平［7-8］。考虑到KD在改善认知功能方面的作用，笔者本次采用对KD进行配餐指导的方式进行研究。本研究发现，KD 有利于提高患儿的PIQ 及社会生活能力，效果优于单纯的康复训练。另外，由于KD是一种特殊的饮食方式，不少家长担心影响孩子的生长发育，在本研究中，KD 并没有对患儿的长期生长造成不良影响，此结果也与国内外多项研究相符［6，25-26］。本研究借助KD软件帮助患儿达到维持机体慢性酮症的状态，减轻了家庭的经济负担，也更容易被家长接受。

表3 两组HAZ、WAZ评分比较（±s，分）

表3 两组HAZ、WAZ评分比较（±s，分）

Z评分WAZ HAZ组别对照组治疗组P值对照组治疗组P值n 48 53 48 53治疗前－0.15±0.94－0.15±0.95 0.998－0.45±1.21－0.46±1.20 0.985 3个月－0.12±0.89－0.20±0.95 0.781－0.42±1.15－0.36±1.25 0.794 6个月－0.08±0.89－0.22±0.92 0.777－0.29±1.20－0.41±1.23 0.629 P时间值0.305 0.060 P分组值0.816 0.821

本研究发现，尽管KD 不良反应的发生率较高（20.75%），但症状并不严重，且可随治疗时间延长而逐渐缓解，多数患儿可耐受。本研究中在终点观察期有4 例因不良反应退出，有5 例因依从性差脱落，说明家长及患儿依从性会随时间延长而降低，这提示KD的不良反应及患儿的依从性是病例脱落的主要因素，降低不良反应发生率、提高患儿及家长的依从性、耐受性是努力的方向。

在本研究中，KD 治疗后患儿VIQ、PIQ 及社会生活能力有显著提高。两组FIQ 差异无统计学意义，考虑与样本数偏少、观察时间短有关，这也是本项研究的不足之处。KD治疗是一个长期持久的过程，关键在于家长和患儿的坚持及配合。在以后的研究中，笔者将扩大样本量，延长观察时间，增加配餐口味的多样性，加强护理人员对家长的宣教随访并提供个体化护理方案，帮助家长坚定治疗的决心和信心，提高KD 的依从性，降低不良反应发生率，以期能提高KD治疗IDD的疗效及安全性。

综上所述，KD治疗可作为IDD临床治疗的选择之一。