维格列汀通过α细胞和β细胞“双调节”机制改善葡萄糖代谢的研究进展

张加兴

成都市第五人民医院内分泌与代谢性疾病科，成都 611130

1 α细胞功能障碍与糖尿病

虽然有大量证据表明，高血糖素血症（Hyperglucagonaemia）在2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）高血糖的发展过程中起着关键作用，但在2005年以前，学界对其的重视程度仍不够高。然而，在人们认识到内分泌激素胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1,GLP-1）对胰高血糖素和胰岛素分泌产生反向作用的机制之后，被忽视的胰高血糖素在双激素假说的理论支撑下，开始引起全球研究者的广泛关注。在健康受试者中，胰高血糖素的分泌受到多种营养、神经和激素因素的调节，其中最重要的是葡萄糖。T2DM患者α细胞功能的缺陷反映了其葡萄糖感知功能的受损。GLP-1在实验动物体内外抑制胰高血糖素的分泌，并以葡萄糖依赖的方式抑制正常人胰高血糖素的释放。这一效应在糖尿病患者中也很明显，且GLP-1并不抑制低血糖反应中胰高血糖素的释放，甚至可能使其增强。通过GLP-1信号机制作用的维格列汀等药物的临床研究表明，GLP-1可以改善T2DM病患者的α细胞葡萄糖感应功能。以GLP-1为基础的治疗方法具有改善α细胞功能的潜力，并可能对更多类别的代谢紊乱患者有益［1］。

越来越多的证据表明，与磺脲类药物相比，维格列汀对胰腺α细胞功能有良好的保护作用。且维格列汀联合二甲双胍改善血糖控制，具有良好的安全性和耐受性，这使其在二甲双胍单药治疗效果不佳的患者中成为一种具有吸引力的治疗选择。与磺酰脲和噻唑烷二酮相比，维格列汀具有类似的血糖控制作用，但同时与较低概率的低血糖发病率有关［2］。维格列汀使血糖降至正常范围而不增加低血糖风险的作用，在很大程度上是由于α细胞对葡萄糖的敏感性提高所致。维格列汀对α细胞功能的调节不仅表现在抑制餐后胰高血糖素释放方面，还表现为在低血糖时增加胰高血糖素的释放，从而使其在降糖同时还具有低血糖的保护作用。在α细胞中，如果葡萄糖水平偏高，GLP-1会减弱胰高血糖素水平，如果葡萄糖水平偏低，胃抑制性多肽（Gastric Inhibitory Polypeptide,GIP）会增加胰高血糖素水平［3］。

2 β细胞功能障碍与糖尿病

与有机体的所有细胞一样，胰腺β细胞是通过一种被称为“分化”的复杂细胞过程从胚胎干细胞中产生的。分化涉及到特定效应物和基因簇的协同和严格控制的激活/抑制过程，从而产生特定的形态和功能的细胞特征。有趣的是，细胞分化不是一个单向的过程。事实上，越来越多的证据表明，在某些条件下，成熟的β细胞可能在不同程度上失去其分化的表型和细胞特性，并回归到分化程度较低或类似分化前体的状态。这一概念被称为“去分化”，除了细胞死亡之外，去分化现象已经被作为一个新的因素导致T2DM患者β细胞功能的丧失，并最终导致胰岛素分泌缺陷［3］。

维格列汀作用于胰岛素分泌的主要机制是改善空腹血糖受损（Impaired Fasting Glucose,IFG）和糖耐量受损（Impaired Glucose Tolerance,IGT）及T2DM患者β-细胞对葡萄糖的敏感性受损。虽然没有证据表明维格列汀能显著恢复β细胞团的功能，但有临床数据显示，在至少两年内，接受维格列汀治疗的患者其β细胞功能得到了有效维持，而在未接受治疗的患者中却没有获得同样的疗效。维格列汀使血糖降至正常范围，而不增加低血糖风险，在很大程度上是由于β细胞对葡萄糖的敏感性提高所致［4］。

3 维格列汀联合胰岛素的临床证据及机制基础

由于T2DM为渐进性疾病，许多患者需要使用胰岛素作为口服抗糖尿病药物的补充，以维持机体有效的血糖控制。胰岛素治疗的低血糖风险限制了其有效性。这一缺点可以通过胰岛素和辅助药物治疗的结合来克服，因为这些联合治疗措施增强了α细胞和β细胞对葡萄糖的敏感性，从而改善了餐后血糖水平，而没有增加低血糖风险。维格列汀可通过增强胰高血糖素的反调节作用来降低低血糖风险。在不增加低血糖风险的情况下，胰岛素与维格列汀的联合治疗有效降低了糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）水平。多项研究证实了维格列汀与胰岛素联合应用的有效性。此外，当使用胰岛素作为基础方案而不是用于减少餐后高血糖时，维格列汀的效果似乎更大，因为当餐前使用相对高剂量的胰岛素时，胰岛素分泌的改善可能起次要作用［5］。

二甲双胍是经典的降糖药，然而由于β细胞功能的逐步丧失和胰高血糖素分泌过多（这是T2DM自然病史的特征），导致二甲双胍单药治疗不足以维持大部分患者可接受的血糖水平［6,7］。维格列汀联合二甲双胍治疗T2DM的疗效、耐受性和安全性已在广泛的临床试验中得到证实。作为对二甲双胍血糖控制不足的T2DM患者的补充性治疗，维格列汀能显著降低HbA1c和空腹血糖，且耐受性良好，与低血糖和体重增加风险相关性很低［8］。

维格列汀作为二肽酰肽酶-4（DPP-4）的一种有效、选择性和可逆的抑制剂，它可抑制DPP-4致GLP-1和GIP的失活。而GLP-1和GIP对维持正常的葡萄糖稳态非常重要，因为它们增强了胰岛素（β细胞）和胰高血糖素（α细胞）对葡萄糖的敏感性。在T2DM患者中，内分泌激素所达到的微妙平衡被破坏。通过对维格列汀的机制研究，研究者发现维格列汀可致DPP-4的剂量依赖性减少，进而导致循环中GLP-1和GIP水平的持续升高，最终实现β细胞对葡萄糖和葡萄糖依赖的胰岛素分泌的敏感性提高；α细胞对葡萄糖的敏感性增强，且胰高血糖素分泌减少。这些胰岛效应反过来导致不适当的内源性葡萄糖产生和餐中葡萄糖利用减少，从而提高糖耐量，减少吸收后不适当的内源性葡萄糖产生，最终降低空腹高血糖水平［9］，见图1。

图1 维格列汀作用机制示意图［11］

4 总结

临床研究表明，维格列汀对DPP-4的抑制作用增强了胰岛α细胞和β细胞对葡萄糖的敏感性。而胰岛对葡萄糖敏感性的提升不仅降低了高血糖症的风险，而且并没有增加低血糖风险。2019年VERIFY研究的重要发现表明，对于新诊断2型糖尿病患者，采用维格列汀和二甲双胍联合治疗的早期干预与当前的标准医疗服务初始二甲双胍单药治疗相比，具有更大、更持久的长期收益，而且联合治疗5年以上导致患者体重减轻的概率很低，并且不会出现耐受性问题［10］。