基于数据挖掘技术研究米烈汉教授治疗2型糖尿病的用药规律

王高雷，肖 洋，祁海燕，柯 婷，杭 程，黄 倩，周春梅，路 波，许建秦

(陕西省中医医院，陕西 西安 710003)

米烈汉教授为一级主任医师，国家级名老中医，师承博士研究生导师，全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，长安米氏内科流派第三代代表性传承人。米烈汉教授从医近50年,擅长中医内科、妇科疾病及疑难杂病的诊治。本研究拟借助中医传承辅助平台对米烈汉教授治疗2型糖尿病(消渴病)的用药规律进行挖掘分析，探讨米烈汉教授治疗2型糖尿病的用药经验，为米烈汉教授治疗2型糖尿病的经验传承及长安米氏内科流派2型糖尿病(消渴病)诊疗方案的制定、优化提供重要的数据支持。

1 资料与方法

1.1处方收集 收集2017年1月1日—2018年12月31日长安米氏内科流派米烈汉教授门诊治疗2型糖尿病(消渴病)医案。

1.2处方筛选

1.2.1纳入标准 所选医案均为米烈汉教授门诊诊治的2型糖尿病(消渴病)医案；医案信息完整，方药组成、药物剂量完备；医案中明确记录治疗后症状改善或实验室检查指标改善者；医案以中药内服汤剂为主。

1.2.2排除标准 仅叙述方名，未显示药物组成及剂量的病案；患有严重并发症的病案；以西医治疗或非中药治疗为主的病案。

1.3中药规范 药物名称及药物属性、分类、功能及主治等均以高学敏2007年版《中药学》(中国中医药出版社)为标准予以统一。因地域与环境的差异，对方中药物的别名统一，如元参统一输入为玄参，南五味子统一输入为五味子；对于方中出现的炒白术、炒麦芽等，为了避免出现药物频率降低的情况，而统一输入为白术、麦芽等，甘草与炙甘草等分别按照处方原则输入。

1.4资料输入 严格按照纳入与排除标准，运用中医传承辅助平台(V2.5)进行数据录入、整理；为确保数据的准确性，数据均由双人录入及审核。

1.5数据处理 运用中医传承辅助平台(V2.5)中“统计报表”及“数据分析”模块，进行用药规律挖掘及分析。

1.5.1药物频次及性味归经统计 运用平台中“统计报表”中的“方剂统计”，对收录的方剂中的所有药物用药频次及四气、五味、归经进行统计，将高频药物按使用频次从高到低进行排序，并参考《中药学》[1]进行分类。

1.5.2组方规律分析 根据实际需要，分别设置相应的支持度个数、置信度，运用平台中“数据分析”中的“组方规律”模块进行组方规律分析。

1.5.3新方分析 运用平台中“数据分析”中的“新方分析”模块功能进行聚类分析，分析出核心药对及新组方，并通过网络图展示。

2 结 果

2.1中药频次统计 共收录消渴病方剂107首，药物138味，共计频次1 548次。对所有中药进行频次统计后将频次≥10的中药进行降序排列，得到高频中药41种。对上述药物药物进行分类，共分为19类(见图1)，其中使用频次排名前六的依次为补气药(黄芪、山药、甘草、党参、白术)使用216次(占16.65%)，利水渗湿药(茯苓、泽泻、薏苡仁)使用153次(占11.80%)，补阴药(石斛、黄精、麦冬、玉竹、女贞子、墨旱莲)使用152次(占11.72%)，补血药(熟地、白芍、当归)使用116次(占8.94%)，清热药(牡丹皮、天花粉)使用103次(占8.40%)，活血药(丹参、鸡血藤、川芎、延胡索)92次(占7.09%)，见表1。

图1 药物分类统计图

表1 消渴病处方高频中药频次分析

2.2药物性味归经统计分析 涉及的138味药物的四气：寒性药物约占37.27%，温性药物约占32.64%，平性药物约占21.85%，凉性药物占5.97%，热性药物占2.28%。药物五味：甘味药占44.45%，苦味药占24.42%，辛味药占17.42%，酸味药占8.05%，涩味药占4.00%,咸味药占1.64%。

中药归经频率大于300的归经主要集中于足少阴肾经(17.92%)、足太阴脾经(16.63%)、足厥阴肝经(15.69%)、手太阴肺经(14.12%)、手少阴心经(12.73%)、足阳明胃经(11.64%)。见表2。

表2 消渴方剂中药物性味归经统计分析

2.3组方规律分析

2.3.1中药组合分析 根据实际需要，支持度个数设置为53(支持度约为49.53%)，置信度设置为0.6，共得到121个组合，涉及8味中药。提取消渴病方剂中使用频次60以上的组合61个，见表3。

表3 常见药物组合统计分析

2.3.2药物组合的关联规则 根据实际需要，将支持度个数设置为65(支持度约为61.32%)，置信度设置为0.6，共获取到关联规则55条，提取置信度大于0.9的关联规则29条，见表4，同时展现关联规则下药物组合网络展示图，见图2。

表4 关联规则下的中药组合

图2 关联规则网络展示图

2.4组方规律分析 基于改进的互信法的药物间关联度分析，设置相关度为5，惩罚度为2，进行聚类分析，得到米烈汉教授治疗消渴方剂中138味中药之间的关联度。其中，关联系数在0.1以上的共19个药对，见表5；基于无监督的熵层次聚类分析，设置相关度为8，惩罚度为2，提取核心药对，并通过网络图展示(见图3)。基于复杂系统熵聚类，选择相关系数为5，惩罚系数为2，演化出三味药的核心组合，共计4 个(见表6)。并在以上核心药物组合基础上进行新方聚类，聚合得到新方2个(见表7)，新方药物的网络图见图4。

图3 核心组合药物网络图

表5 药物间关联度分析

表6 核心药物组合

表7 新方组合

图4 新方网络图

3 讨 论

基于中医传承辅助平台软件，统计米烈汉教授临床治疗2型糖尿病出现频次较高的药物主要为黄芪、茯苓、熟地、牡丹皮、山药、泽泻、山萸肉、天花粉、石斛、丹参等。置信度较高的药对有黄芪、山药；黄芪、茯苓；山药、茯苓；牡丹皮、茯苓；茯苓、泽泻；丹参、黄芪；牡丹皮、泽泻；山药、泽泻等。该结果符合米烈汉教授多年来治疗2型糖尿病的临床思路和用药经验。

黄芪味甘，性微温，归脾、肺二经，功能扶正补虚，可泻阴分伏火。现代药理研究发现，黄芪中提取出的毛蕊异黄酮、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、芒柄花素等3种黄酮类成分，均有不同程度的降血糖作用[2]。

茯苓味甘、淡、平，归心、脾、肾，有淡渗利湿、健脾、宁心之功。茯苓的化学成分中的茯苓多糖[3]及茯苓酸[4]均可经多途径降低血糖。熟地味甘，性微温，归肝、肾经，功能滋阴补血，益精填髓。现代药理学研究发现，熟地黄中梓醇、地黄寡糖、地黄甙等多种成分具有直接降低血糖的功效[5]。牡丹皮味苦、辛，归心、肝、肾经，具有清热凉血、活血祛瘀之功。有研究者发现丹皮多糖PSM2b能显著降低T2DM大鼠食和水摄入量，通过提高肝细胞膜低亲和力胰岛素受体最大结合容量及胰岛素敏感性指数降低空腹血糖、总胆固醇及三酰甘油水平,改善葡萄糖耐量[6]。山药味甘、平，归脾、肺、肾三经，既能补脾肺肾三脏之气，又能补脾肺肾三脏之阴。张锡纯在《医学衷中参西录》[7]中记载的玉液汤及滋膵饮均以黄芪、山药为主要药物。现代药理学研究证实，山药水煎剂[8]及山药多糖[9]均能降低糖尿病模型动物的血糖。泽泻味甘、淡，性寒，归肾、膀胱经，有利水渗湿、泻热之效。现代药理研究发现，泽泻醇提物、水提物、水提醇沉的上清液等部分以及多种单体成分均表现出了良好的降糖活性[10]。山茱萸性酸、涩，微温，归肝、肾经，具有补益肝肾、收敛固涩的功效，临床上常与生地、天花粉等同用治疗消渴。现代药理学研究发现，山茱萸颗粒可能通过抑制糖尿病大鼠肾脏TGF-β1/Smads信号传导通路的激活治疗早期糖尿病肾病[11]；将山茱萸不同极性的提取物作用于四氧嘧啶糖尿病模型小鼠,发现山茱萸的醇提取物可提高血清胰岛素水平，从而起到降糖作用[12]。天花粉味甘、微苦，性微寒，归肺、胃经，功能清热生津、消肿排脓。李晓芳等[13]通过醇超声提取法提取天花粉的活性成分，灌入模型动物胃中，通过观察发现，天花粉不仅具有良好的降血糖功效，还能改善糖尿病动物的“三多一少”症状。石斛味甘、性微寒，主入胃、肾经，《本草备要》载“石斛，甘淡入脾，而除虚热……益精，强阴……补虚劳，壮筋骨”，专滋脾胃肾之阴津，日久三焦同调，肾水自生。石斛味甘、微苦，性微寒，归肺、胃经，功能清热泻火、生津止渴，力专于上中二焦。多个现代药理学研究表明[14]，金钗石斛可通过多个途径达到降低血糖或升高血清胰岛素水平。丹参味苦，性微寒，归心、心包、肝经，功能活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈、除烦安神。《本草便读》中记载：“丹参虽有参名，但补血之力不足，活血之力有余，为调理血分之首药。”现代药理学研究发现，丹参中的化学成分具有抗血小板聚集、抗高血脂、抗动脉硬化功能，可延缓糖尿病并发症的进程[15]。

通过对上述药物功效及现代药理学研究的综述，分别从中医理论及现代药理学论证了米烈汉教授治疗2型糖尿病的科学性。米烈汉教授认为，2型糖尿病的发病基本病机为“虚、瘀、毒”，虚为本，以气阴两虚为主，瘀毒互结为标[16]。其病理过程可先后出现，亦可同时出现。治疗主方以六味地黄汤为基础方，自拟参芪地黄汤、芪丹地黄汤、芪石地黄汤、芪精地黄汤、参麦地黄汤等系列方剂。本研究利用中医辅助传承平台进行对米烈汉教授治疗2型糖尿病的经验及用药规律进行挖掘分析，不仅为米烈汉教授治疗2型糖尿病临床经验的传承提供了科学数据支撑，也为长安米氏内科流派制定及优化2型糖尿病(消渴病)诊疗方案提供了重要的数据支持。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。