自拟消肿方治疗膝骨关节炎并急性滑膜炎的临床研究

危一飞，程 桯，林新晓，陈玉柳，肖 潇，蒋科卫，梁佩文，温冠楠

(1. 中国中医科学院望京医院，北京 100102；2. 北京市中医院，北京 100010)

滑膜炎是膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)的重要病理变化之一，是引起关节疼痛、肿胀症状，加速骨关节炎(OA)疾病进展的重要原因。目前治疗KOA滑膜炎的主要目标为减轻关节肿胀、疼痛以及改善关节功能，随着对KOA病因病机认识的深入，更多学者认识到治疗滑膜炎可能成为延缓OA进展的新靶点。目前KOA并滑膜炎的治疗方案以口服药物为主，非甾体类抗炎药作为目前西药中应用最广泛的药物，虽具有较好止痛效果，但其消肿效果有限，且存在致严重胃肠道不良反应风险，而中药治疗该病具有效果较好、不良反应少的优点[1-3]。自拟消肿方以经方防己黄芪汤及五苓散为基础加减而成，在既往临床实践中发现其对于KOA并急性滑膜炎具有较好疗效。本研究于2018年6月—2019年10月在中国中医科学院望京医院关节二科开展随机对照双盲试验，以非甾体类抗炎药为对照药，观察自拟消肿方治疗KOA并急性滑膜炎的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择上述时期于中国中医科学院望京医院关节二科治疗的KOA并急性滑膜炎患者166例，均符合KOA并急性滑膜炎的诊断标准[4]，中医诊断标准参考《中医病证诊断疗效标准》[5]中有关诊断标准；患者试验前血、尿常规，肝、肾功能，心电图等检查结果均正常；经B超检查膝关节积液：关节囊膨胀在5～20 mm范围之内；签署知情同意书并配合研究。排除患有类风湿关节炎、风湿性关节炎或痛风等其他风湿或代谢疾病患者；伴有膝关节感染性炎症患者；妊娠期或哺乳期妇女；因服用过其他药物而影响本试验疗效者；依从性差，不配合检查及治疗的患者。采用随机对照双盲研究方法将患者分为2组：试验组纳入83例，脱落5例；对照组纳入83例，脱落9例。2组完成研究者性别、年龄分布、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准通过(WJEC-KT-2018-004-P002)，患者均自愿参与研究且签署知情同意书。

表1 2组膝骨关节炎并急性滑膜炎患者基线数据比较

1.2治疗方法

1.2.1试验组 接受消肿方颗粒剂及洛索洛芬钠模拟片治疗。消肿方组方：猪苓20 g、茯苓15 g、泽泻10 g、炒白术15 g、防己12 g、黄芪15 g、羌活10 g、桂枝10 g、炒薏苡仁30 g、川牛膝9 g、威灵仙10 g、炙甘草6 g。11 g/格，每次1格，每日2格，早饭后、晚饭后半小时开水冲服，连服14 d。洛索洛芬钠模拟片60 mg/粒，60 mg/次，3次/d，于三餐后服用，连服14 d。治疗过程中嘱患肢制动，多卧床休息。

1.2.2对照组 接受洛索洛芬钠片及消肿方颗粒模拟剂治疗。洛索洛芬钠片[第一三共制药(上海)有限公司，国药准字H20030769，60 mg/粒]60 mg/次，3次/d，于三餐后服用，连服14 d。消肿方颗粒模拟剂规格及服用方法：11 g/格，每次1格，每日2格，早饭后、晚饭后半小时开水冲服，连服14 d。治疗过程中嘱患肢制动，多卧床休息。

1.3观察指标

1.3.1膝关节积液量 B超检查髌上囊积液深度，治疗前及治疗2周后各采集1次数据。具体方法：在髌腔前方扫查，可显示髌上囊，有积液时为一边界清楚的无回声区，测量积液前后径。屈膝 90°，横切可显示关节软骨及腔内有无积液，膝伸直时可观察囊内有无积液及性状，滑囊壁有无增厚及毛糙。根据髌上囊积液量采用尼莫地平法计算消肿指数，计算公式为(治疗前积液量-治疗后积液量)/治疗前积液量×100%。

1.3.2VAS评分及WOMAC骨关节炎积分 治疗前及治疗2周后记录患者VAS评分及WOMAC积分。根据WOMAC积分计算指数，计算公式(尼莫地平法)为(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

1.3.3消肿疗效 参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中关于疾病疗效和证候疗效的评价标准。临床控制：消肿指数≥90%；显效：消肿指数≥70%,<90%；有效：消肿指数≥30%,<70%；无效：消肿指数<30%。

1.3.4膝关节功能疗效 参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中关于疾病疗效和证候疗效的评价标准。临床控制：症状消失,关节活动正常,WOMAC积分指数减≥90%;显效：症状消失,关节活动不受限,WOMAC积分指数≥70%,<90%;有效：症状基本消除,关节活动轻度受限,WOMAC积分指数≥30%,<70%;无效：症状与关节活动无明显改善, WOMAC积分指数<30%。

1.3.5不良反应 按WHO常用毒副作用标准评价。治疗开始后密切观察并记录表上所列的不良反应，如有特殊反应可加项记录，并判定这些反应与相应药物的关系。因不良反应停药者不作疗效分析，但需作不良反应统计 。

1.4统计学方法 所有数据均采用SPSS 17.0统计软件包进行分析，其中计数资料的统计用2检验，计量资料以表示,比较用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组膝髌上囊积液深度比较 2组治疗前关节积液量比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后关节积液量均较治疗前明显减少(P均<0.05)，试验组积液量明显少于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组膝骨关节炎并急性滑膜炎患者治疗前后积液量比较

2.22组消肿疗效比较 试验组治疗后消肿指数明显高于对照组(P<0.05)；2组治疗后有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)；试验组治疗后显效率明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组膝骨关节炎并急性滑膜炎患者消肿疗效比较

2.32组VAS评分比较 2组治疗前VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后VAS评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组膝骨关节炎并急性滑膜炎患者治疗前后VAS评分比较分)

2.42组WOMAC积分比较 2组治疗前WOMAC积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后WOMAC积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且试验组明显低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组膝骨关节炎并急性滑膜炎患者治疗前后WOMAC积分比较分)

2.52组膝关节功能综合评价比较 试验组综合疗效总有效率为85.9%，显效率为11.5%；对照组综合评价总有效率为79.7%，显效率为2.7%；2组有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，试验组显效率明显高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组膝骨关节炎并急性滑膜炎患者膝关节功能疗效比较

2.62组不良反应 对照组有7例发生腹痛,其中6例腹痛经电话随访沟通后对症处理后好转,继续服药,未再痛；另1例因腹痛中断治疗。试验组有6例发生腹痛,经电话随访沟通显示全部因在饭前服用药物导致，经告知患者于饭后服药后症状得到改善，无患者因长期不适而停药。治疗后2组心电图复查均无异常发现。实验室检查：对照组血小板下降3例,AST、ALT升高1例。试验组血小板下降1例,AST、ALT升高2例。所有检查结果异常的患者经停药1周或2周后检查结果回复正常。观察期间未见严重不良反应(如肝肾功能衰竭、过敏性休克等)。

3 讨 论

随着对OA病因机制认识的深入，OA已经越来越被认为是一种综合征，其病理变化涉及软骨退变、钙化软骨的增厚、软骨下骨重塑硬化、滑膜炎等多种改变。OA所伴随的滑膜炎现仍被认为是软骨碎屑刺激等因素引起的继发性改变，但研究显示滑膜炎病变不仅始终伴随OA发展存在，且其严重程度与OA症状呈明显相关性。Loeser等[7]的研究发现膝关节炎症状的程度与其滑膜炎程度呈正相关，Torres等[8]的研究指出滑膜炎程度或积液量与膝关节疼痛VAS评分之间具有明显关联性。此外因炎症所引起滑膜细胞异常释放的各型细胞因子、胶原酶及蛋白酶等均可直接破坏或间接加快破坏软骨，软骨破坏所产生的碎屑及分泌的各类因子再加重滑膜炎病变的程度，形成恶性循环，持续加重OA的发展。相关研究报道OA的严重程度可能与MRI、超声检查及关节镜检查观察到的滑膜炎程度有关[9-10]。由此可见治疗滑膜炎的意义不仅在于缓解OA所引起的相关症状，并可以打破OA发展恶性循环的锁链，延缓OA中各类组织病理变化的进展。

OA滑膜炎的主要病理变化包括滑膜细胞增生、炎性细胞浸润和基质内血管的增生，此外因滑膜细胞异常分泌所致的关节内积液也是其重要表现。有效的检查观测方法对于诊断、评价治疗效果以及进一步研究其机制都尤为重要，现在常用于观测滑膜炎的检查方法有 MRI、关节镜、组织活检以及B超，各具优缺点。关节镜检查更直观，并同时可给予针对性治疗，但具有侵入性，不适合重复检查。组织病理学评估准确性高、操作简单，但取材多需有创操作，不易为患者接受及重复检查。MRI为可重复性、非侵入性检查，并可评估KOA患者不同间室滑膜炎的程度，详细观察滑膜炎组织的滑膜肥厚、关节液增多等病理改变，有利于早期发现滑膜改变，此外还可以用于辅助类风湿关节炎(RA)与OA的鉴别[11]，被认为是滑膜成像的金标准。虽然超声不能用于评估关节深处组织如软骨或半月板的结构，也无法如MRI般细致评估滑膜组织的病理变化，但对于滑膜炎所引起的关节积液、滑膜肥厚等炎症改变超声信号的诊断率较高，且具有无创、价格低等优点[12]。有研究报道超声能较好地显示胫股关节及髌上囊的积液量、滑膜增异常厚程度的影像，可以作为观测KOA滑膜炎的较好方法[13]。本研究采用B超检查膝关节髌上囊积液深度作为疗效的评价指标，该方法观测准确简单，且相对MRI检查费用低廉、等待时间短、易于为患者接受，是用于滑膜炎急性期存在大量积液时的较好检查方法。

KOA并滑膜炎属中医学“痹证”范畴，多因体虚风寒湿邪阻络或劳损、跌打损伤所致，病机以为虚、瘀、湿为特点，其中湿邪最为主要。湿聚而生痰，痰瘀互结，致病程缠绵难愈。中医临床上多采用祛风胜湿、利水消肿、补益肝肾为主的方法治疗KOA[14]。自拟消肿方由五苓散合防己黄芪汤加减而成，具有利水渗湿、祛风胜湿、补益肝肾功效，可用于急、慢性滑膜炎及膝关节术后滑膜炎的患者。本方以防己与泽泻二药为君，防己既可利水又可祛风胜湿，泽泻则直达肾及膀胱，利水渗湿强。臣以茯苓、猪苓之淡渗，加强利水渗湿之力，黄芪益气利水祛邪。白术、茯苓健脾以运化水湿，薏苡仁甘淡渗湿除痹，桂枝温阳化气以助利水、通关节，牛膝补益肝肾且为引经药，增强膀胱气化功能，以利关节内之水从尿道排出体外，羌活、威灵仙祛风湿，利关节止痛，共为佐药，甘草则调和诸药。现代研究发现防己黄芪汤具有抗炎作用，并且可以通过改善淋巴系统回流而缓解关节肿胀，起到治疗关节滑膜炎的作用[15-16]。陈月等[17]研究发现，防己黄芪汤可有效改善RA滑膜炎所致的关节疼痛肿胀及晨僵的症状，并可降低ESR、RF、CRP水平，较雷公藤片具有更优疗效且不良反应更少。汉防己甲素是中药防己的有效成分之一，研究发现具有抗风湿及镇痛、抗肿瘤等广泛的药理活性[18-19]，潘昉等[20]使用汉防己甲素治疗关节炎大鼠，发现其具有降低关节液和血清中IL-1β、IL-6、TNF-α的作用，认为其具有调节细胞因子的作用。现代研究发现黄芪可通过增强巨噬细胞吞噬作用促进淋巴细胞的转化, 调节机体免疫力。高晶等[21]使用威灵仙关节内注射治疗KOA大鼠发现其具有升高HA、TIMP-1以及降低TNF-α、MMPs的作用。牛膝总皂苷是中药牛膝的提取成分，具有抑制关节滑膜炎症及增生的作用[22]。以上针对防己黄芪汤及其单药的研究提示其对滑膜炎的治疗作用机制可能来源于其对炎性因子及金属基质蛋白酶的调控作用。五苓散在临床上常被应用于肾系及心系疾病，在治疗关节着痹方面也具有较好效果[23]，研究证实具有较强利尿消肿效果，其与防己黄芪汤配合在抗炎止痛的基础上加强了消肿的效果。

本研究结果显示，自拟消肿方在治疗膝骨关节炎伴急性滑膜炎中能起到消肿、止痛、改善关节功能等多方面作用。在消除关节肿胀方面效果显著，2组患者在服药2周后肿胀均能改善，自拟消肿方效果较洛索洛芬钠片更为显著。在缓解关节疼痛方面，2组患者在服药2周后疼痛均缓解，自拟消肿方与洛索洛芬钠片止痛效果相当。在改善关节功能方面，2组患者在服药2周后膝关节功能均有改善，自拟消肿方效果较洛索洛芬钠片更为显著。可见自拟消肿方具有止痛、消肿、改善关节功能作用，且服药期间患者未出现明显不良反应，治疗后检测血常规、尿常规、肝肾功能未见明显异常，提示药物的安全性较高。

综上所述，自拟消肿方能显著控制KOA伴急性滑膜炎患者的关节肿胀和疼痛程度，促进关节积液吸收，改善关节运动功能，无明显不良反应，服用安全有效。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。