老年慢性阻塞性肺疾病合并Ⅱ型呼吸衰竭患者下呼吸道铜绿假单胞菌感染的危险因素分析

柴菊爱 徐秀萍 方红叶 郭晓霞

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）在老年人（年龄≥60岁）中的发病率约为10%～15%[1]。作为一种以持续气流受限为特征的气道慢性炎症性疾病，COPD患者常因急性发作而导致Ⅱ型呼吸衰竭的发生[2]。院内铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）感染近些年引起了临床的高度重视。PA是革兰阴性杆菌的一种，属于院内感染的条件致病菌，其生存力强、易变异、易定植，具有多耐药性，是引起ICU患者难治和死亡的重要原因[3]。老年COPD患者是PA感染的高危群体[4]，但目前关于此类患者发生下呼吸道PA感染的研究主要集中在耐药性方面，针对其危险因素的研究并不多见。本研究观察分析老年COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者下呼吸道PA感染的危险因素，并探讨其耐药性及对预后的影响，为临床防治及病情评估提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2014年7月至2018年7月衢州市第三医院收治的老年COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者398例为研究对象，其中男234例，女164例，年龄59～78（67.30±7.26）岁。纳入标准：（1）年龄≥60岁，COPD 诊断符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[5]相关标准，且伴有Ⅱ型呼吸衰竭，入院时PaCO2≥50 mmHg，PaO2≤60 mmHg；（2）研究方案设计符合《赫尔辛基宣言》要求，所有研究对象签署知情同意书。排除标准：（1）合并肺癌、肺结核、肺部间质性病变、支气管哮喘、支气管扩张等其他呼吸道疾病；（2）住院期间放弃治疗自动出院或转院者；（3）在确诊PA感染前死亡而未能获取重要检查资料者。纳入的患者住院期间每日清晨进行痰液收集实施细菌培养，PA阳性者即诊断为PA感染。依据住院期间是否发生下呼吸道PA感染分为非感染组（347例）和感染组（51例）。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 一般资料和实验室检查指标的收集 收集患者的年龄、BMI、病程、入院时 PaCO2、PaO2、氧合指数（PaO2/FiO2）、pH、性别、吸烟和饮酒史、合并基础病（糖尿病、高血压病、慢性肾功能不全、肺源性心脏病、冠心病、贫血、低蛋白血症）、COPD病情分级、入院前3个月内是否使用抗生素或长期吸入糖皮质激素、入院前3个月内是否使用糖皮质激素、是否长期接受家庭氧疗、近1年内慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是否发生≥1次、近1年内是否因病情加重住院、住院期间是否实施气管插管、是否接受双相持续气道正压（BiPAP）无创辅助通气、住院期间是否应用碳青霉烯类抗生素、辅助通气时间（无创+有创通气时间）、抗生素应用时间、住院期间抗生素应用种类、住院时间、确诊PA感染时血清CRP和降钙素原（PCT）水平、入院24 h内血糖水平，其中CRP采用免疫比浊法测定，PCT采用放射免疫法测定，血糖采用日本日立7600型全自动生化检测仪检测。并记录入院后28 d患者预后情况。

1.2.2 病原菌菌株鉴定及耐药性检测 患者每日清晨首先用清水清洗口腔3次，对于接受气管插管者采用经人工气道吸引分泌物至一次性无菌容器之内，之后添加等量的浓度为1%胰酶溶液（pH为7.6）后放置于35℃温度下储存90 min；对于非气管插管患者痰培养方法为：首先彻底清理口腔，可用清水漱口，有假牙者需摘下，然后用力深咳，尽量将呼吸道深部的痰咳出并直接吐入专用的痰液采集器内，保证容器在使用前是无菌、密闭、干燥的，收取痰液后立即送检。参照《全国临床检验操作规程》[6]相关内容实施细菌培养，并采用法国梅里埃公司生产的VITEK2 Compact型全自动细菌分析仪进行菌种鉴定。药敏试验方法：取PA接种于培养皿中，采用英国OXOID公司生产的K-B纸片测定细菌耐药性。本研究均以首次PA培养阳性结果为准。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件。计量资料以表示，两组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率表示，两组间比较采用χ2检验；老年COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者发生下呼吸道PA感染的危险因素采用非条件二分类logistic回归分析（逐步分析法）；并绘制Kaplan-Meier生存曲线分析两组生存率的差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料和实验室检查指标比较 一般临床资料的单因素分析显示，两组患者年龄、BMI、病程、入院时 PaCO2、PaO2、PaO2/FiO2、pH 以及性别、吸烟和饮酒史、糖尿病、高血压病、慢性肾功能不全、冠心病、贫血、长期吸入糖皮质激素、入院前3个月内使用全身糖皮质激素、长期接受家庭氧疗、BiPAP通气、应用碳青霉烯类抗生素、入院时血清CRP≥10 mg/L的比例，比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；与非感染组比较，感染组合并有肺源性心脏病、低蛋白血症、COPD病情分级、入院前3个月内使用抗生素或近1年内AECOPD加重≥1、因病情加重住院、气管插管、辅助通气时间≥14 d、抗生素应用时间≥14 d、抗生素应用种类≥3种、住院时间≥21 d、PCT≥0.5 ng/ml、血糖≥11.10 mmol/L的比例均较高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1、2。

2.2 患者发生下呼吸道PA感染的多因素logistic回归分析 以是否发生PA感染为因变量（赋值方法：0=未发生，1=发生），以表1、2中单因素分析差异有统计学意义的指标为自变量，经过本研究多因素logistic回归分析提示肺源性心脏病、低蛋白血症、入院前3个月内使用抗生素、气管插管、抗生素应用时间、确诊PA感染时PCT≥0.5 ng/ml、入院时血糖≥11.10 mmol/L是老年COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭发生下呼吸道PA感染的危险因素，见表3。

2.3 PA的耐药性分析 培养阳性的51例患者（共51株）PA耐药性分析显示，PA耐药性较高，仅对头孢他啶和亚胺培南耐药率低于20%，见表4。

2.4 两组患者Kaplan-Meier生存曲线分析 入院后28 d的预后情况中，感染组死亡16例（31.37%），非感染组死亡52例（14.99%），感染组病死率明显高于非感染组，差异有统计学意义（P＜0.01）。经过Kaplan-Meier生存曲线分析显示感染组累积生存率显著低于非感染组（log-rank=9.395，P＜0.01）。见图 1。

3 讨论

随着临床抗生素不合理应用及侵入性操作的增多，PA感染的病例逐年增多，并同时出现了大量耐药菌株，给临床感染防控工作带来了极大的困难[7-8]。张泳等[9]对住院患者PA感染分布、耐药状况及预后情况进行调查显示，呼吸科、ICU中PA感染分别占24.24%和17.42%，且总病死率为23.48%。张勇等[10]收集了634例COPD患者的痰标本并进行细菌培养时发现阳性率高达49.35%，且以革兰阴性杆菌为主，老年患者中以PA检出最为常见（约占22.27%），且以多重耐药较为常见，对庆大霉素、头孢噻肟、氨苄西林/舒巴坦等耐药率均在70%以上。另一项研究表明，207例COPD患者中PA感染的总检出率为10.14%（21/207）[11]。本研究结果中纳入的398例COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者下呼吸道PA感染率为12.81%（51/398），略高于以上报道，造成差异的原因可能与纳入患者样本量、年龄、合并基础病、病情严重程度不同有关。

表1 两组患者一般资料的比较

表2 两组患者实验室检查指标的比较[例（%）]

表3 患者发生下呼吸道PA感染的多因素logistic回归分析

表4 PA的耐药性分析

图1 两组Kaplan-Meier生存曲线分析

COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者由于年龄偏大、免疫功能降低，呼吸道纤毛清除功能受损为PA的定植和生长提供了条件。本研究在单因素分析基础上进行多因素logistic回归分析显示，肺源性心脏病、低蛋白血症、入院前3个月内使用抗生素、气管插管、抗生素应用时间、入院时PCT≥0.5 ng/ml、入院时血糖≥11.10 mmol/L是此类患者发生下呼吸道PA感染的危险因素。肺源性心脏病是COPD常见的基础病之一[12]，患者由于存在右心室功能异常、肺动脉高压和肺循环淤血，因此为非发酵葡萄糖的革兰阴性杆菌的增殖生长提供了有利的条件[13]。低白蛋白血症在COPD中较为常见，血清白蛋白不仅是评价营养状态的指标，亦与肺功能恶化和高病死率密切相关[14]。低白蛋白血症能够降低呼吸道、尿道黏膜合成分泌型IgA的能力，从而增加PA感染的风险[15]。入院前3个月内使用抗生素，尤其是使用广谱类抗生素可能引起菌群失调，导致气道黏膜中正常菌群结构破坏，从而诱发条件致病菌的优势生长[16]。气管插管属于侵入性操作，定植于气道黏膜中的PA可借助气流逆行进入肺部而发感染[2，17]。长期不合理联用抗生素是下呼吸道PA感染及多重耐药菌株产生的独立危险因素[18-19]。本研究单因素分析中虽然感染组抗生素应用种类≥3种、抗生素应用时间≥14 d的比例高于非感染组，但抗生素应用种类并未能进入最终的多因素logistic回归分析，出现这种结果的原因可能与纳入的样本量、合并基础病种类不同有关。PCT是一种评价和鉴别病毒和细菌感染、指导抗生素治疗策略的参考指标[20]。血清PCT≥0.5 ng/ml则常提示细菌感染，且其水平增高常预示着COPD患者免疫能力、肺功能进一步恶化，死亡风险加大[20]。血糖增高是住院患者病死的独立危险因素[21-22]。有研究表明，AECOPD患者中高血糖较为常见，高血糖能够损伤机体免疫功能，造成T淋巴细胞亚群平衡紊乱[23]，还能损伤气道黏膜纤毛功能，因此可增加潜在PA感染的风险。本研究耐药性分析结果显示，除了对头孢他啶和亚胺培南耐药率低于20%之外，对哌拉西林、头孢拉定、头孢噻圬、头孢呋辛、复方新诺明耐药性均高于70%，对哌拉西林/他唑舒巴坦、环丙沙星、阿米卡星、头孢吡肟耐药性均高于50%，这与相关报道基本一致[13]，因此应加强对COPD患者PA耐药性的监测。根据指南《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[5]中的建议，应适时根据患者急性加重程度、合并基础病、费用、本院耐药状况和患者治疗依从性等进行评估。

综上所述，老年COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者下呼吸道PA感染与低蛋白血症、肺源性心脏病、入院前3个月内使用抗生素、气管插管、抗生素应用时间、高水平PCT和高血糖有关，且耐药性与病死率较高，应当引起临床的高度关注。在实际临床工作中，应当积极评价患者基础病，注意营养状态及纠正低蛋白血症，改善免疫功能，积极的控制血糖波动，密切监测病原学，并依据PCT、药敏实验结果合理指导抗生素的应用。