血清25羟维生素D水平对女童中枢性性早熟和单纯乳房早发育的影响

周霞

性早熟指儿童提早（女童8岁前，男童9岁前）出现性发育征象，是儿童内分泌科常见病。流行病学统计显示，我国6～8岁儿童性早熟迹象发生率达2%～3%，尤以女童乳房提早发育最为常见。性早熟的发生与器质性病变有关，儿童成年后多身材矮小，或出现性格压抑、性行为体现等问题，危害健康。依据发病机理不同，性早熟分为中枢性与周围性两种，中枢性性早熟（CPP）的发生由丘脑提前分泌和释放促性腺激素释放激素（GnRH）所引起，故也称GnRH依赖性性早熟[1]。此类儿童不仅呈现第二性征，内外生殖器也有所发育，有性功能表现，其中女童多为特发性CPP，男童多为器质性CPP。单纯乳房早发育指女童乳房提早发育增大，但不伴子宫卵巢发育及其他性征，属于不完全性性早熟的一种，有别于CPP。不过，单纯乳房早发育与CPP临床表现存在相似性，但治疗及预后有所不同，因此有效鉴别诊断十分必要。25羟维生素D（25-OH-VD）是人体内具有生理作用的活性型维生素D（VD），是VD在人体内的主要存在形式，近年临床研究发现，其参与调解生殖功能，血清水平与女性月经初潮和乳腺发育存在相关性，可能与性早熟有关[2]。文章现择取笔者所在医院近年收治病例，分析探讨25-OH-VD鉴别诊断CPP与单纯乳房早发育的临床价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从笔者所在医院2018年1月-2019年11月儿科收治CPP患儿中择取76例女童为试验组。诊断标准：年龄≤8岁，乳房不同程度增大，影像学提示卵巢容积增加、卵泡发育，或伴性激素水平升高、线性生长加速、骨龄较实际年龄≥1岁，诊断符合文献[3]中华医学会《中枢性性早熟诊断与治疗共识》（2015）相关标准。另从同期笔者所在医院收治单纯乳房早发育患儿中择取76例女童对对照组。从同期收治的单纯如法早发育患儿中择取相同数量的女童为对照组。诊断标准：年龄≤8岁，乳房不同程度增大，无其他第二性征，影像学提示性腺正常，或伴既往含雌激素类药物治疗史、含激素类食品食用史等，诊断符合文献[4]原卫生部《性早熟诊疗指南（试行）》（2010年）相关标准。试验组平均年龄（7.5±1.2）岁，平均体重指数（BMI）为（16.1±1.8）kg/m2，对照组平均年龄（7.4±1.4）岁，平均BMI为（15.9±1.7）kg/m2。两组基线资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。病例排除近期感染、合并其他内分泌疾病、VD缺乏性疾病及临床资料不全者。本研究获伦理委员会批准，患儿家长知情同意。

1.2 方法

清晨空腹采集两组女童肘静脉血样2 ml，常规送检实验室，提取血清，以全自动化学发光分析仪测定25-OH-VD水平，比较观察两组指标差异，统计阳性率。本研究以血清25-OHVD＞75 nmol/L 为正常（阴性），25-OH-VD≤75 nmol/L 为缺乏（阳性）。其中，血清25-OH-VD在50～75nmol/L范围内为低缺乏，在0～49 nmol/L范围内为高缺乏。

依据血清25-OH-VD检测结果将试验组与对照组女童分别分为正常、低缺乏、高缺乏三个亚组，比较观察三组性激素指标及身体与卵巢子宫的发育情况，包括乳房发育年龄、骨龄与年龄差、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、促卵泡生成素（FSH）、LH峰值（PLH）、FSH峰值（PFSH）、子宫容积、卵巢体积、最大卵泡。

防治适期掌握在发生高峰期前，且田间若虫占总虫量80%以上。无公害茶园用高效、低毒、低残留的2.5%高效氯氟氰菊酯微乳剂 1 500 克/公顷、25%噻虫嗪水分散粒剂50克/公顷进行防治；有机茶园则选用生物药剂0.3%苦参碱水剂4.5～9.0克/公顷[4]、30%茶皂素水剂30%茶皂素水剂60毫升/公顷[5]。采用低容量蓬面喷雾施药。

试验组血清25-OH-VD阳性率高于对照组，血清25-OH-VD平均水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1和表2。

1.3 统计学处理

在拟建港口航道及附近海域进行底质取样及分析。工程海域的底质泥沙特征如下：（1）河口内底质泥沙粒径较粗，以砂质为主，砂质（包括砾石）含量均超过90%。河道中间样品粒径远大于两侧浅滩，河道中央样品中值粒径在0.2-1mm之间，河道两侧样品中值粒径为0.1-0.3mm之间。

Esophagogastroduodenoscopy demonstrated mucosal lesions of gastric antrum and diffuse multi erosions and ulcers at posterior duodenal bulb(Figure 1).Colonoscopy showed terminal ileum ulcer(Figure 2).

2 结果

2.1 两组血清25-OH-VD比较

在精神分析治疗模式中，治疗师与患者并非处于平等地位，患者只是整个治疗过程中的服从者，而治疗师作为指导者，可掌控整个治疗过程，患者一直处于被动地位。在行为主义治疗模式中，治疗师和患者则扮演科学家与受实验者的角色，其在关系地位上也具有不平等性。而在人本主义治疗模式中，治疗师与患者的关系有了改变，其具有平等性，两者均作为治疗过程的参与者，无地位上下之分。后现代心理治疗模式将一切都认为是社会的构建，治疗师与患者之间存在合作关系，两者具有互动性。治疗师只作为治疗的参与者，其不具有判断的权利，这种治疗模式将患者原本的被动性变为了主动性，提高了患者的地位。

表1 两组血清25-OH-VD阳性率比较

表2 两组血清25-OH-VD水平比较 nmol/L

2.2 试验组不同血清25-OH-VD水平患者临床指标比较

两个亚组各项指标差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

2.3 对照组亚组临床指标比较

25-OH-VD低缺乏亚组与高缺乏亚组PLH、PFSH均显著高于25-OH-VD正常亚组，差异有统计学意义（P＜0.05），其余差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

3 讨论

受多种因素影响，我国儿童性早熟发病率近年呈明显上升趋势，加强本病防治对保证儿童健康成长发育具有重要意义。女童性早熟临床以CPP常见，且多为特发性，数据统计占比超过90%，发病机制尚不明确[5]。单纯乳房早发育也是女童性早熟常见情况，其发生与女童盲目进补、服用激素或大量摄入含雌激素食物、经常接触性有关传媒等因素有关，其与CPP最明显的区别在于丘脑-垂体-性腺轴未完全启动，属于部分中枢性性早熟（PICPP）范畴[6]。不过研究发现，在一定因素作用下，单纯乳房早期发育可以向CPP转化，且转化过程无临床征兆，特别是对于乳房反复发育或发育后持续不退的女童，需引起重视，早期治疗及干预[7]。

25-OH-VD是经肠道吸收的无生理作用的VD在肝脏内发生C-25羟基化作用所形成的具有活性的VD，其血清25-OHVD水平与诸多VD缺乏相关疾病及临床症状存在相关性，如儿童佝偻病、骨软化症、心血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤、抑郁症等[8]。现代分子生物学对25-OH-VD的生物结构及生物学作用进行了大量研究证实，其与雌激素均属于类固醇激素，可能参与女性生殖系统的发育及成熟[9]，其与女童性早熟是否存在相关性也因此受到临床关注。国外有研究指出，25-OH-VD与女童月经初潮年龄有关，血清水平低的女童，月经初潮更早，居住于高纬度的女童月经初潮早，即可能与当地日照时间短，血VD合成不足有关[10]。另有一项实验发现，血25-OH-VD水平减低，乳腺上皮细胞增殖增加、凋亡减少，腺泡生长加快，进而诱发乳房提前发[11]。

表3 试验组不同血清25-OH-VD水平患者临床指标比较 （±s）

表3 试验组不同血清25-OH-VD水平患者临床指标比较 （±s）

组别 乳房发育年龄（岁） 骨龄/年龄差（岁） LH（U/L） E2（pmol/L） FSH（U/L）正常亚组（n=11） 7.6±1.1 1.5±0.3 2.2±0.9 46.4±18.3 2.1±0.6低缺乏亚组（n=29） 7.6±0.9 1.7±0.5 2.0±1.4 49.2±17.6 2.5±0.4高缺乏亚组（n=36） 7.4±1.3 1.7±0.4 1.6±0.8 51.5±20.4 2.5±0.8 F值 0.562 0.874 1.023 0.844 0.478 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表3 （续）

表4 对照组不同血清25-OH-VD水平患者临床指标比较 （±s）

表4 对照组不同血清25-OH-VD水平患者临床指标比较 （±s）

组别 乳房发育年龄（岁） 骨龄/年龄差（岁） LH（U/L） E2（pmol/L） FSH（U/L）正常亚组（n=58） 7.4±1.5 0.3±0.1 2.3±0.8 45.9±17.2 2.1±0.5低缺乏亚组（n=18） 7.5±1.2 0.4±0.2 2.2±1.0 46.1±15.4 2.1±0.4 t值 0.285 0.456 0.523 0.741 0.125 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表4 （续）

本研究结果显示，试验组和对照组女童血清25-OH-VD无论是阳性率还是平均水平均存在明显差异，与文献报道结论一致[12]，提示25-OH-VD可能与CPP有关。关于其作用机制，有研究认为可能是通过影响胰岛素样生长因子作用于丘脑-垂体-性腺轴，进而干扰了性发育的进程，但具体有待进一步验证。对于两组不同血清25-OH-VD水平亚组的相关指标进行分析，对照组无明显差异，而试验组两个血清25-OH-VD缺乏的亚组PLH、PFSH均高于25-OH-VD正常亚组，进一步提示25-OH-VD可能是通过影响性腺轴导致了CPP的发生，但25-OH-VD减低的程度对CPP的发生影响不大，不过随着病程的进展，可能加重性激素指标改变，考虑可以将25-OH-VD作为监测和防控CPP的实验室指标。

综上，CPP女童血清25-OH-VD水平整体偏低，与单纯乳房早发育女童有较明显差异，可以为鉴别诊断提供一定参考依据。另外，CPP不同血清25-OH-VD水平女童性激素指标PLH、PFSH存在差异，提示CCP的发生和进展可能与女童血清25-OH-VD水平降低有关，但与降低程度关系不大，但目前尚不明确两者间内在联系机制，有待深入研究。临床方面，儿童要注重合理补充VD，并定期监测25-OH-VD，以早期有效防治性早熟。