急性心肌梗死患者冠脉介入术后1年死亡风险列线图预测模型的构建

叶 青, 马礼坤, 张 杰

急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)是冠心病中最为危重的类型，其发病迅速、并发症多、死亡风险高。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)应用逐渐广泛后，AMI患者院内死亡率有所下降，但其远期预后改善不甚明显[1]。目前国际上尚无公认的模型和工具用于预测AMI患者PCI术后死亡发生的风险。列线图是以COX比例风险或Logistic回归模型的分析结果为基础，将其图形化、可视化，用于个体疾病风险的预测更加直观，临床上易推广应用。相比于传统的风险评分系统，列线图模型可整合更多危险因素，并获得目标事件的数值概率，更精确的量化风险, 应用更加灵活。其应用于预测AMI患者PCI术后心力衰竭发生风险[2]、AMI患者PCI术后院内主要心血管事件发生风险、急性冠脉综合征患者的预后等方面已有报道。该研究将列线图用于AMI患者术后1年的死亡风险预测，以便于临床上早期甄别高风险人群，做出相应临床决策。

1 材料与方法

1.1 病例资料采用前瞻性队列研究设计，选择安徽省立医院南区心内科2017年1月—2018年12月期间收治且急诊行PCI术的AMI患者306例作为研究对象，收集患者临床资料，包括：体质量指数(body mass index，BMI)，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)，氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)，总胆固醇(cholesterol total，TC)，低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，三酰甘油(triglyceride，TG)，糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1C)，空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)，促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)，游离四碘甲状腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)，游离的三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)；左室收缩末径(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)，左室舒张末径(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)，左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)，二氧化碳(CO2)。对其进行为期1年的随访，随访结束后评估患者术后1年死亡的发生情况。将原始数据依据7：3的比例随机分为建模组(214例)和验证组(92例)。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 相关标准纳入标准：① 符合AMI诊断标准，AMI发病24 h内入院行急诊PCI术；② 相关人口学特征、临床信息均可获得；③ 在AMI后生存时间>30 d；④ 年龄>18岁。排除标准如下：非梗阻性冠心病、原发性心肌病、瓣膜性心脏病、严重的肝肾疾病功能异常、风湿免疫系统疾病、传染病、恶性肿瘤等疾病。随访期间未出现失访现象。

1.3 方法、资料收集与相关定义检索国内知网、万方、维普、CBM及国外Pubmed、Web of Science等数据库，制定检索策略为(“AMI”OR“心梗”OR“心肌梗塞”OR“心肌梗死”) AND(“经皮冠状动脉支架植入术”OR“冠脉支架植入术”OR“支架植入术”OR“冠状动脉支架植入术”OR“PCI”)AND(“死亡”OR“病死”OR“术后死亡”)AND(“危险因素”OR“影响因素”OR“风险因素”)，寻找AMI患者冠状动脉支架植入术后死亡的可能风险因素，并将可能的风险因素按OR值和出现频次进行排序，依此收集并汇总患者相关临床资料，共计39项参数。包括临床人口学特征、实验室检查特征、冠状动脉造影以及心脏超声检查特征4大类。具体内容包括性别、年龄、心率、血压、体质量、身高、吸烟史、饮酒史、既往疾病史、家族史、冠状动脉造影结果、超声心动图、实验室检查结果以及临床合并症等。冠状动脉造影和Gensini积分，所有入选患者均由心血管内科专业医师使用Selding法经桡动脉穿刺行冠状动脉造影术，多体位投照，由2名经验丰富的医生评估其冠状动脉病变情况。依据美国心脏协会制定的冠状动脉血管图像分段评价，采用Gensini积分对冠状动脉狭窄程度进行量化分析，最后所有病变支得分之和为最终积分。

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较研究共纳入306例AMI患者，术后1年发生死亡26例，发生率为8.50%。除白细胞计数外，两组间一般资料差异均无统计学意义，见表1。

2.2 AMI患者术后1年死亡的影响因素筛选由于纳入的研究变量较多，术后1年死亡例数较少，不同变量之间存在一定相关性导致单因素分析结果的可靠性较差，故通过LASSO回归对建模组人群的39个变量进行筛选，在选择最优Lambda参数时采用10倍交叉验证，以交叉验证误差最小时候的Lambda值为模型最优值(图1)，统计此时对应的非零回归系数的变量个数。LASSO回归结果显示，院内泵衰竭、病变支数、胱抑素C、LVEF、LVESD这5个变量为影响AMI患者PCI术后1年发生死亡的重要危险因素。应用Logistic回归在建模组人群中验证LASSO回归筛选的5个变量。以术后1年死亡的发生情况作为因变量(发生=1，未发生=0)，自变量赋值情况为：胱抑素C、LVEF及LVESD原值录入，院内泵衰竭(发生=1，未发生=0)，病变支数按等级资料处理。Logistic回归结果表明，病变支数、胱抑素C这2个变量为AMI患者术后1年死亡的独立危险因素(OR均>1，P均<0.05)，LVEF为AMI患者术后1年死亡的保护因素(OR=0.88,P<0.05)。详见表2。

图1 39个院内死亡相关风险因素的系数惩罚图

虚垂线标记为，最优Lambda参数取值时所纳入LASSO回归模型的院内死亡相关风险因素数目，此时对应的log(Lambda)=-2.97，Lambda=0.051，回归系数非零的变量个数=5

2.3 预测AMI患者术后1年死亡风险的列线图模型构建及外部验证列线图模型依据建模组多因素Logistic回归分析所筛出的独立影响因素构建(图1)。验证组人群使用ROC曲线和Hosmer-Lemeshow偏差性检验对列线图模型进行外部验证，通过ROC曲线下面积(area under curve，AUC)及Hosmer-Lemeshow偏差性检验结果评估列线图模型的预测效率。Hosmer-Lemeshow偏差性检验结果显示，χ2=6.090，P=0.637，提示列线图模型预测死亡发生风险与实际死亡发生风险之间的偏差性不具备统计学意义，即列线图模型预测死亡发生风险与实际死亡发生风险的一致性较好。ROC曲线分析结果提示，曲线下面积为0.824(0.621～1.000)，提示列线图模型的区分度较好，即列线图模型能有效区分术后1年死亡的高风险人群。ROC曲线详见图3。

表1 建模组及验证组患者一般资料比较

表2 单因素及多因素Logistic回归分析结果

图2 AMI患者术后1年死亡风险的列线图预测模型

图3 列线图模型的ROC曲线分析

3 讨论

近年来，AMI患病率持续上升。据统计，在中国2.9亿名心血管疾病患者中，有250万AMI患者。PCI术是AMI重要的救治手段，但术后患者仍存在较高的死亡风险，一年的死亡率高达10%[3]。多项研究指出，胱抑素C、LVEF、冠状动脉病变程度等因素与AMI患者死亡风险有关。然而， AMI后死亡的发生是受多因素、多系统影响的，基于单一因素进行评估并不全面，需要对其中每一个可能的环节综合评估。本研究构建的列线图预测模型显示胱抑素C、冠脉病变支数和LVEF是影响AMI患者冠脉介入术后1年发生院内死亡的重要危险因素。

胱抑素C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，被用作反映肾功能的临床标志物，其比肌酐或基于血清肌酐的估计肾小球滤过率(eGFR)更敏感，从而更好地检测早期肾损害，在预测心血管病风险方面的作用更优于eGFR[4]。Fouad et al[5]的研究表明胱抑素C是AMI患者一个准确的短期死亡预测因子。Silva et al[6]的研究纳入153例接受直接PCI治疗的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，结果发现，在基线肌酐<1.5 mg/dl的患者中，高胱抑素C水平的人院内发生心源性休克或死亡的风险更大，随访1年后发现长期高胱抑素C水平患者的累积生存率明显降低。国内的研究[7-8]也发现，胱抑素C水平增高与AMI患者院内死亡及短期心血管事件发生密切相关。另一项研究[9]纳入血肌酐正常的AMI患者174例，结果发现，高胱抑素C水平组患者住院期间及随访2年期间的心血管死亡率均高于低胱抑素C水平组。

另外，AMI并发心力衰竭(heart failure，HF)或左室功能障碍者预后不良，其再次住院和死亡的风险仍然很大[10]。AMI后使用超声心动图测量LVEF来评价左室功能是预测临床预后的重要指标[11]，可以很好的区分AMI后心脏事件的低风险和高风险。在一项纳入417例AMI患者的研究中，LVEF<40%是AMI后30 d死亡、充血性心衰和复发性AMI合并终点的独立预测指标[12]。另一项大型前瞻性队列研究中[13]，对4 122例接受了PCI的AMI患者随访4年后发现，与LVEF>40%者相比，LVEF≤30%和30%

SYNTAX评分是广泛被认可的可预测心肌梗死的死亡率的方法，涉及多项因素，其中冠脉病变支数是很重要的一项，冠脉病变支数越多，评分越高，提示预后不良。近期的一项国外研究结果显示，SYNTAX评分是心肌梗死病死率的独立影响因子，其与病死率呈正性相关[15]。