老年冠心病患者经皮冠状动脉介入术术后应用低剂量替格瑞洛的可行性及安全性研究

渊 潭，李今朝

(锦州医科大学附属第一医院心内科，辽宁 锦州 121001)

经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention，PCI)的急性冠脉综合征患者中，阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂双重抗血小板治疗比单独使用阿司匹林的患者发生血栓事件的风险要低[1]。使用双重抗血小板治疗可延长抗血小板时间，降低此类患者将来出现缺血风险，但同时会增加患者出血风险[2]。已有研究表明，PCI术后出血与患者死亡风险相关，接近甚至超过与心肌梗死导致的相关风险[3]。为了解决降低出血风险同时保持缺血再灌注损伤的临床必要性，需要采取治疗策略，将血栓形成风险与出血风险降低，提高患者的生存及生活质量。替格瑞洛属于P2Y12受体抑制型抗血小板药物，临床应用的常规剂量为180 mg/d[4]，临床实践中发现，应用常规剂量替格瑞洛在治疗后患者易发生出血事件，如牙龈出血、消化道出血等，甚至影响患者的生命，严重影响患者的预后恢复，平衡PCI术后患者出血风险及缺血风险，是冠心病患者PCI术后亟待解决的问题。通过降低替格瑞洛剂量，降低治疗过程中出血事件，是目前研究的重点。而降低剂量后是否会影响抗血小板药物的抗血小板效果，目前尚未可知[5]。本研究就此问题进行了对照研究，探索低剂量替格瑞洛在平衡患者出血风险及缺血风向中的安全性及可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年2月至2019年3月期间就诊于我院的急性冠脉综合征PCI术后患者120例，均自愿签署相关知情同意书。随机分为对照组和低剂量组，每组60例，对照组男16例，女14例；平均年龄(53.24±2.49)岁；平均病程(5.45±2.11)年。低剂量组男15例，女15例；平均年龄(53.53±2.39)岁；平均病程(5.47±1.84)年。两组病人在平均年龄及平均病程上无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本临床试验经我院医学伦理委员会批准。病例纳入标准：①签署相关知情同意书，同意目前的治疗方案。②年龄大于18岁的男性或女性。③以前的有创冠状动脉造影术，有PCI和冠状动脉支架植入治疗的稳定冠心病患者。排除标准：①计划冠状动脉造影，并在适当的情况下考虑PCI(即目前的冠状动脉解剖结构尚不清楚)。②已知对阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛过敏或不耐受。③除阿司匹林或氯吡格雷外，在PCI术前10 d不能停止使用的抗血小板药物治疗。④PCI术后计划治疗或考虑口服阿司匹林或氯吡格雷以外的抗血小板药物治疗。

1.2 研究方法

1.2.1 对照组：患者PCI 术后口服阿司匹林100 mg/d、替格瑞洛180 mg，2次/d。

1.2.2 低剂量组：患者PCI术后口服阿司匹林100 mg/d、替格瑞洛90 mg/d，2次/d。两组患者均治疗1个月，1个月后检测相关指标。

1.3 检测指标 ①两组患者在治疗前及治疗后ADP诱导血小板聚集率，比较两组患者的血小板聚集情况。②两组患者的凝血功能，在治疗前、治疗1 个月后，采集两组静脉血，检测凝血酶原时间(Prothrombin time，PT)、纤维蛋白原(Fibrinogen，FIB)、血小板最大聚集率(Maximum platelet aggregation rate，MPAR)。③比较两组主要心血管不良事件(MACE)发生率，治疗后随访1 年，记录患者心脑血管出血。再发心肌梗死。心源性死亡等情况。④比较两组患者出血事件发生率，治疗后随访1 年，记录患者牙龈出血、便血、尿血、皮肤淤血等出血事件。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后ADP诱导血小板聚集情况比较 两组患者在接受治疗后，ADP诱导血小板聚集率均较治疗前显著降低(P<0.05)；低剂量组患者在治疗后与对照组相比，ADP诱导血小板聚集率差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后ADP诱导血小板聚集情况比较(%)

2.2 两组患者治疗前后凝血功能指标比较 选取凝血功能指标FIB、PT、MPAR，低剂量组与对照组在治疗前，凝血功能指标差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者在治疗后，FIB、PT 均较治疗前显著升高，MPAR均较治疗前显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。在治疗1月后，低剂量组FIB、PT、MPAR 水平与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后凝血功能指标比较

2.3 两组患者出现MACE比较 两组病人在治疗后1年内患者出现血管不良事件，如不稳定心绞痛、心肌梗死、支架内血栓形成。两组患者在血管不良事件发生率上，差异不具有统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 两组患者出血事件发生情况比较 治疗后随访1 年，记录患者牙龈出血、便血、尿血、皮肤淤血情况。低剂量组患者出血事件发生率明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表3 两组患者出现MACE比较[例(%)]

表4 两组患者出血事件发生情况比较[例(%)]

3 讨 论

急性冠脉综合征的治疗以PCI为主，短时间内解除患者动脉狭窄，能快速改善心肌血管的血流供应，改善心肌的缺氧状态。PCI术后抗血小板治疗对患者预后尤为关键，需降低出血风险的同时，降低血栓再形成的风险[6]。临床实践表明，PCI术后给予抗血小板聚集治疗能有效改善病人临床预后。目前临床常用抗血小板聚集的治疗方案是阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂[7]，但此方案应用会增加病人远期出血风险[8]，尤其是消化道出血风险显著增加，因此PCI术后患者的在抗血栓疗效与出血风险间的平衡亟待解决。

临床试验研究发现，通过早期单用P2Y12抑制来缩短双重抗血小板治疗的持续时间，以降低将来出血事件的发生，此方法缩短了阿司匹林治疗的持续时间，延长了P2Y12抑制剂使用时间，可显著避免阿司匹林相关的出血风险[9]。尽管一些临床研究取得了一定进展，但患者长期缺血性事件较双重抗血小板治疗组患者发生率显著提高[10]，此方案存在一定的局限性，需其他临床试验进一步探索。既往临床研究提示，降低替格瑞洛用量可增加冠心病病人远期临床受益，降低远期出血事件发生率[11-12]。本研究就低剂量的替格瑞洛对老年冠心病PCI术后的可行性及安全性进行研究。

替格瑞洛属于P2Y12受体抑制剂，发挥抗血小板聚集作用，抗血小板凝聚作用具有可逆性，在停用替格瑞洛后能快速恢复血小板功能[13-14]。既往研究发现[15]，替格瑞洛联合阿司匹林能够显著降低局部炎症因子，改善血小板凝聚状态，改善微循环状态。本临床试验结果表明，两组冠心病患者在治疗前，ADP诱导血小板聚集率及凝血功能指标均无统计学差异(P>0.05)；两组患者在治疗后，两组患者凝血功能指标中FIB、PT 均较治疗前显著升高，ADP诱导血小板聚集率、MPAR水平均较治疗前显著降低，差异具有统计学意义。治疗后，两组患者的血小板凝聚状态及凝血功能均较治疗前显著降低。治疗1月后，低剂量组FIB、ADP诱导血小板聚集率、PT、MPAR 水平与对照组相比差异无统计学意义。两组病人MACE的发生率未见统计学差异。由此可见，90 mg/d替格瑞洛完全能够改善冠心病患者PCI 术后凝血功能，降低MACE发生率。

既往研究表明，替格瑞洛调节血小板聚集不受CYP2C19基因表达的影响，在抑制血小板聚集上能发挥更加稳定且持久的疗效，相比于氯吡格雷，具有明显的优势。本研究结果显示，治疗后随访1 年，记录患者牙龈出血、便血、尿血、皮肤淤血等出血事件的发生情况。低剂量组病人出血事件发生率显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。进一步提示90 mg/d替格瑞洛可预防PCI术后老年冠心病病人出血事件发生，更具有安全性。

综上所述，低剂量替格瑞洛(90 mg/d)治疗老年冠心病PCI术后病人可有效改善患者的血小板凝聚状态，且不增加心血管不良事件的发生，同时可显著降低患者将来出血事件的发生，低剂量替格瑞洛治疗冠心病PCI术后患者是安全且有效的。