绿激光联合二甲基亚砜膀胱灌注治疗出血性膀胱炎疗效研究

麦海星，张景云，左世栋，孔令生，董金凯，曲 楠，陈立军

(解放军总医院第五医学中心泌尿外科，北京 100071)

出血性膀胱炎(Hemorrhagic cystitis，HC)是由于感染或非感染性病因引起膀胱弥漫性炎症导致的膀胱黏膜出血。常见和潜在的诱因是：药物毒性反应[包括抗肿瘤药物如环磷酰胺及异环磷酰胺，噻替哌(TSPA)，丝裂霉素(MMC)，药物长期或过量使用或使用不当(安眠酮，乌洛托品，避孕栓，苯胺和甲苯胺等)]，放射性损伤(膀胱癌、前列腺癌、直肠癌和宫颈癌放射治疗以后)，药物过敏反应[青霉素类，达那唑(Danazol)]，病毒感染，全身疾病(类风湿性关节炎和Crohn病)等。盆腔恶性肿瘤尤其是造血干细胞移植患者合并使用放化疗会导致此严重并发症[1]。本病的临床表现从镜下血尿到合并血块的严重肉眼血尿以及尿路梗阻，反复慢性发作甚至导致肾积水和急性肾功能衰竭发生。在疾病的后期，急性和慢性的膀胱壁缺血成会导致尿频、尿急和盆腔疼痛症状出现。许多患者由于膀胱壁纤维化最终发展为膀胱容量显著减少[2]。出血性膀胱炎需要排除一系列疾病后才能确诊，要主要包括泌尿系感染、肾、输尿管和膀胱结石、膀胱肿瘤等。儿童需要着重排除是否有病毒感染或误服药物导致膀胱损伤。青年人着重考虑是否有化学药品接触。老年人要首先明确是否有泌尿系统肿瘤和前列腺增生症。检查的项目包括：①尿常规检查：可有镜下血尿，甚至肉眼血尿，尿液红细胞形态。②膀胱镜检查；通过膀胱镜检查及活检是确定出血部位，膀胱炎症部位，排除血尿是否来源于肾盂。③生化结果：患者肌酐、尿素氮、尿酸水平检测。在最近15年中广泛应用高压氧作为治疗HC已取得了令人瞩目的疗效，并获得了临床上的一致肯定。但是由于该项治疗费用较高，而且该项设备在国内并不普及[3]。

二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide,DMSO)对许多药物具有溶液性、渗透性、本身具有消炎、止痛，促进血液循环和伤口愈合，并有利尿、销静作用，能增加药物吸收和提高疗效[4]，因此在国外叫做“万能药”。本研究的目的是通过以绿激光气化止血为主的外科学手段，配合膀胱内DMSO灌注等辅助治疗手段来对重度放射性膀胱炎患者进行治疗，观察上述治疗手段应用对于放射性膀胱炎治疗的作用及机制，从而为放射性膀胱损伤的救治提供新的治疗手段。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2008-2020年因盆腔恶性肿瘤(宫颈癌、直肠癌、前列腺癌)接受放疗并发生膀胱二级以上出血症状的26例患者被纳入本研究，其中男性8例，平均年龄(61±6)岁，女性18例，平均年龄(53±9)岁；血尿评分1～4级分别有6、3、12、5例；疼痛评分0～3分2例，3～6分12例，6～10分11例。因膀胱癌接受放疗的患者被排除在外。所有患者均在进行绿激光手术及膀胱灌注之前签署同意书。本研究经医院伦理委员会审查同意。HC定义为排除妇科相关疾病，肾结石和(或)细菌或真菌的下尿路感染后出现的肉眼血尿。在肉眼血尿发作时所有患者均取尿液进行细菌及真菌培养。血尿的严重程度根据以下标准分级：1级：镜下血尿；2级：肉眼血尿；3级：肉眼血尿合并血块或者血红蛋白水平下降需要输血；4级：危及生命的出血；5级：不易处理的，需要手术干预。

1.2 治疗方法 患者取结石位，采用全身麻醉，使用美国AMS公司PVP系统进行汽化止血操作，具体麻醉方法：采用Proseal喉罩复合静脉麻醉。常规多参数监护仪监测心电图、心率、呼吸、氧饱和度及尿量，同时进行有创动脉血压、中心静脉压等指标监测。诱导和维持主要用药为丙泊酚、芬太尼、眯达唑仑和维库溴胺(或阿曲库铵)。采用美国GREEN LIGHT公司生产的非接触式绿激光治疗系统，功率120 W。ADD非接触式光纤由Storz双鞘镜(23 Fr，30°)操作腔置入，生理盐水为冲洗液。Storz摄像系统监视下施术，将凝结功率调整为20～40 W，凝结气化膀胱内部怒张血管以及渗血部位，术中注意凝结深度以及凝固范围，术后留置三腔气囊尿管，持续膀胱冲洗。每日膀胱内给予10% DMSO 50 ml(产品批号91052)，膀胱灌注，药物保留时间为30 min，灌注频率数为每日2次，灌注时间为2周。

1.3 观察指标 术后3个月常规复查膀胱镜，观察膀胱黏膜愈合情况以及膀胱内部血管扩张情况。评估手术效果并及时处理相关并发症及新病变情况。治疗前后以及每3个月通过评估血尿、尿频、尿急、疼痛程度来评价疗效。其中血尿通过上述分级标准分级；尿频和尿急症状分为完全缓解(Completely response,CR)、部分缓解(Partial response，PR)和无反应三种临床结局。CR被定义为所有症状均消失，PR被定义为症状较前缓解，但并未完全消失，其他任何临床结局均被归为无反应；疼痛程度通过视觉模拟评分法(Visual analogue scale,VAS)评分，即画一条10 cm横线，左端点为0分，右端点为10分。0～2分表示舒适，3～4分表示轻度不适，5～6分表示中度不适，7～8分表示重度不适，9～10表示极度不适。

1.4 统计学方法 选用SPSS 25.0统计学软件分析和处理，计数资料以率(%)表示。以P<0.05为差异有统计学意义

2 结 果

所有26例患者均完成了绿激光联合DMSO膀胱灌注治疗治疗，在为期12个月的随访过程中，仅3例患者因灌注后6个月出现复发性血尿再次行上述治疗。所有患者复查膀胱镜后未见膀胱内瘢痕及新发出血病灶形成。

2.1 血尿评分随访情况 26例患者血尿评分在术前、术后3个月、术后6个月之间比较均存在统计学差异(χ2=14.37、χ2=17.08，P<0.05、P<0.01)，术前与术后6个月、术后12个月之间比较均存在统计学差异(χ2=31.44、χ2=35.42，P<0.01、P<0.01)，术后3月与术后12月之间比较均存在统计学差异(χ2=21.06，P<0.01)，说明血尿症状在术后6个月内是持续好转的，而术后12个月与术后6个月之间比较无统计学差异(χ2=3.98，P>0.05)，说明血尿症状无明显复发。见表1。

表1 26例患者手术前后血尿评分情况比较(例)

2.2 疼痛评分随访情况 26例患者疼痛评分在术前与术后3个月、6个月、12个月随访期间分别比较均有统计学差异(χ2=42.85、χ2=42.83、χ2=46.87，P<0.01、P<0.01、P<0.01)，且术后3个月与术后6个月、12个月，术后6个月与术后12个月随访期间分别比较无统计学差异(χ2=0.02、 χ2=4.02、χ2=4.04，P>0.05、P>0.05、P>0.05)，说明术后疼痛症状显著缓解，并且无明显复发倾向。见表2。

表2 26例患者手术前后疼痛评分情况(例)

2.3 尿频和尿急症状随访情况 26例患者尿频和尿急症状统计分析结果类似，术前与术后随访数据比较有统计学差异(均P<0.05)，而术后各次之间比较无统计学差异(均P>0.05)，说明术后症状明显缓解并且无明显复发倾向。值得注意的是，虽然有3例患者在术后6个月左右出现了复发性血尿，并且较为严重需要再次手术处理，但总体统计学数据仍提示治疗较为有效。见表3、4。

表3 26例患者手术前后尿频症状随访及期望情况(例)

表4 26例患者手术前后尿急症状随访及期望情况(例)

3 讨 论

HC是一个由于复杂病因引起的罕见膀胱疾病。随着越来越多的患者接受盆腔放射治疗，该疾病的发病率已有相当的上升[5]。多数患者对于HC的出现感到恐惧，严重的HC患者治疗过程常出现反复，部分患者甚至因长期大量出血导致死亡情况发生。对于放射性膀胱炎的治疗手段主要集中在以下几个方面：①药物灌注疗法：症状轻微的患者,使用一般的水化和利尿来控制症状,对于较重的膀胱出血行膀胱内灌注化学药物,如铝剂[6]、甲醛[7]、硝酸银[8]、前列腺素[9]、雌激素[10]、凝血酶[11]等。但膀胱药物灌注疗效较差，大多患者仍有反复的肉眼血尿及严重泌尿系统感染。②外科手术治疗：早期清除膀胱内能够减轻患者膀胱填塞症状，降低膀胱内张力，减少膀胱内出血。如为新鲜出血，出血量不大且血块较为松软，可在病床旁在膀胱内20F三腔尿管，注入生理盐水反复抽吸，病情稳定后行膀胱持续冲洗。若出血时间较长，膀胱内血块凝固机化，则通过电切镜进行血块清除，电凝止血出血部位，膀胱内灌注药物止血，留置导尿后定期膀胱冲洗。对于环磷酰胺导致的膀胱内出血，可应用前列腺素(PGE2或PGF2)膀胱内灌注或肌肉注射进行治疗。具体操作方法：PGE20.75 mg溶于200 ml生理盐水内注入膀胱，保留4 h，1次/d，直到出血停止。据报道，应用加压素(Vasopressin)0.4 U/min的速度静脉滴注治疗环磷酰胺引起的膀胱大出血也同样有一定的效果。经过灌注或高压氧治疗后,不能较满意地控制症状或复发的患者,大多必须选择各种微创外科治疗手段进行处理,如再次经尿道电凝术、经尿道注入硬化剂、髂内动脉栓塞术、超选择双侧髂内动脉分支栓塞术等[12]。但是上述方法止血短期效果明显,但大多在术后短时间内出现复发。髂内动脉栓塞或结扎术同样有类似的问题，原因可能是由于放疗后出现的广泛的侧支循环建立。大多严重放射性膀胱炎患者的最终治疗手段是尿路分流手术，这些患者的共同特性是他微创疗法无效、大出血无法控制以至于危及生命的情况。

我们中心应用绿激光对膀胱内出血联合膀胱内DMSO灌注对HC患者进行治疗，临床结果显示：绿激光治疗膀胱内出血安全有效，膀胱内DMSO灌注容易实施，耐受性好，能持续减少膀胱出血，在12个月时间内能明显降低血尿，盆腔痛和尿频发生。我们建议将其作为一种潜在替代高压氧治疗HC的方法。

由于病因不明的原因，放射性膀胱炎引起的膀胱出血很难治愈。在现存的治疗方案上由于没有比较好的对比试验，无法制定明确的治疗指南。各种尝试减少放射性膀胱炎导致出血的口服药物方式如：激素、维生素E和有机磷等均未取得成功。目前减少膀胱损害导致的出血主要方式是在放疗时精确分割放射野，减少膀胱照射剂量。一些研究表明应用高压氧(HBO)治疗放射性膀胱炎能够明显减少盆腔痛，排尿刺激尤其是尿频以及血尿的发生。

最早将高压氧(HBO)应用临床是肿瘤内科在1953年将其用于放射增敏剂，之后发现它会降低治疗器官(包括膀胱)对射线的敏感性。在高压氧条件下，肺泡，动脉和组织氧水平驱动超生理水平，从而刺激血管生成，成纤维细胞增殖和胶原的形成。Bevers等[13]报道了目前唯一的一个关于HBO的前瞻性研究。所有患者均接受20次 90 min 3个大气压的纯氧治疗。在为期3月的随访期间总的有效率为92.5%，这些40例患者对标准治疗均耐受。平均随访时间为23个月，血尿复发几率为每年12%。在另一项关于HBO的研究中发现，患者应用HBO治疗至少40次，每次为100% 纯氧2.36大气压，治疗时间为90 min。Chong 等报道在血尿出现的6个月内早期应用HBO会有较好的完全(96%)和部分缓解(66%)效应[14]。HBO通常耐受性好，早期主要关注其是否会导致肿瘤生长的增加，主要原因是HBO介导的新生血管生成，免疫抑制和自由基形成。按照2003年的文献回顾分析，Feldmeier 和 Hampson证实HBO对肿瘤生长无明显影响[15]。膀胱内药物灌注治疗常因的凝血块导致药物无法发挥作用。使用以甲醛为代表的强效药物灌注时,会引起患者难忍的尿急症状和剧烈的下腹痛,严重时需行连续硬膜外麻醉,通过镇痛镇静保证灌注效果。虽然这些药物短期治疗效果较好，但在疾病远期会出现严重尿频、尿失禁、尿道狭窄、膀胱挛缩、膀胱穿孔、肾积水、心肌毒性作用等并发症，患者生活质量严重受到影响。

外科治疗方法短期止血效果明显，大部分患者在术后短期时间内再次出现出血。而且治疗后的疗效持续性仍让人满意。在我们的研究中DMSO膀胱保留灌注能够与HBO一样持续有效缓解HC导致的血尿。DMSO膀胱灌注后在6～12个月期间能够明显减少尿频发生，HBO的有效性仅能维持6个月。在两组中疼痛缓解时间均超过12个月。除了轻度增高的泌尿系感染外，DMSO膀胱保留灌注费用较低，治疗更加方便。尽管在治疗12个月后部分患者有效性降低，DMSO膀胱保留灌注可以作为放射性膀胱炎导致出血的替代治疗。

本研究局限性主要是样本量较小，随访时间较短。绿激光联合DMSO膀胱内保留灌注治疗HC患者疗效佳、耐受性好，能够在至少12月内明显减少膀胱出血、盆腔疼痛和尿频症状。我们的研究结果表明DMSO疗效与HBO类似，能够有效治疗HC。