甲基强的松龙冲击治疗重症病毒性脑炎的疗效观察

张雪玲 陈晓轶 郭建梅

1)河南科技大学第一附属医院，河南 洛阳 471000 2)郑州大学附属儿童医院 河南省儿童医院 郑州儿童医院，河南 郑州 450000

病毒性脑炎(viral encephalitis，VE)是脑部感染的常见疾病，导致VE的病毒主要分为肠道病毒、腮腺炎病毒、疱疹病毒和腺病毒[1]。单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)性脑炎是最常见的非流行性脑炎，占脑炎病例的5%～10%[2]。HSV-1型脑炎多见于成人，常在颞叶和额叶有局部病灶，HSV-2型感染在新生儿中较为常见，脑受累更普遍[3]。儿童VE的年发病率已从(3.5～7.4)/100 000持续上升至16/100 000[4]。根据发病情况的不同，疾病的进展程度也不同，轻度VE通常是良性的，经治疗后可能预后良好，严重VE显示出快速发展病理特征，引起其他中枢神经系统反应，可能导致后遗症甚至死亡[5]。目前，对症治疗、支持治疗以及并发症的预防和治疗是主要的治疗方法。对症治疗采用相应的抗病毒药物，地塞米松、利巴韦林均可用于抗病毒治疗，阿糖腺苷和阿昔洛韦可用于疟疾VE，而支持治疗的常用药物是纳洛酮及神经节苷脂[6]。甲基强的松龙(methylprednisolone，MP)是一种糖皮质激素，广泛应用于各种严重炎症疾病中，能有效抑制病毒引起的自身免疫系统过敏反应，从而减轻炎症导致的损伤[7]。本研究采用MP冲击疗法治疗重症VE患儿，分析治疗效果及对血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)水平的影响。

1 资料与方法

1．1一般资料选取2016-02—2019-11就诊的重症VE患儿68例，采用随机数字法分为试验组与对照组各34例。试验组男19例，女15例；年龄1～9(3.72±1.24)岁；病程(3.14±0.52)d；临床症状：发热32例，呕吐17例，惊厥28例，颅内高压34例，脑膜刺激31例，意识障碍34例，肢体瘫痪9例。对照组男18例，女16例；年龄1～10(3.87±1.31)岁；病程(3.27±0.46)d；临床症状：发热34例，呕吐15例，惊厥29例，颅内高压34例，脑膜刺激30例，意识障碍34例，肢体瘫痪8例。2组性别、年龄、病程和临床症状比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1．2纳入与排除标准纳入标准：(1)根据《诸福棠实用儿科学》[8]诊断标准确诊为VE；(2)临床症状为惊厥、意识障碍、肢体瘫痪等，脑成像显示脑实质低密度灶，符合重症特征；(3)已签署知情同意书；(4)具有完整的病历资料。排除标准：(1)非病毒性脑炎；(2)所用药物过敏者；(3)既往心肺功能不全、肝肾功能不全者；(4)肿瘤患者。

1．3治疗方法2组均给予常规治疗，包括退热、降颅压、镇静、神经保护、抗病毒、维持电解质平衡等。对照组给予纳洛酮(山西普德药业有限公司，国药准字H20065190)和神经节苷脂(西南药业股份有限公司，国药准字H20093712)治疗，0.01～0.04 mg/kg纳洛酮+20 mL生理盐水(石家庄四药有限公司，国药准字H13023200)静滴，1次/d；20 mg神经节苷脂+30 mL生理盐水静滴，1次/d。试验组在对照组基础上加用甲基强的松龙(比利时Pfizer Manufacturing Belgium NV，注册证号H20130301)，20 mg/kg甲基强的松龙+20 mL生理盐水静滴，1次/d，3 d为1个疗程，第2个疗程15 mg/kg甲基强的松龙，第3个疗程为10 mg/kg甲基强的松龙，9 d后改用强的松(辰欣药业股份有限公司，国药准字H37021900)口服治疗，20 mg/次，2次/d。

1．4观察指标观察并记录2组患儿临床特征(发热、呕吐、惊厥、颅内高压、脑膜刺激、意识障碍、肢体瘫痪)消失时间。分别于治疗前和治疗14 d后抽取患儿静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min，收集血清，采用双抗体夹心酶联吸附法，使用相应试剂盒(美国赛默飞)测定CRP、PCT、TNF-α、中枢神经特异性蛋白(S-100β)、人可溶性血管细胞黏附因子(soluble vascular cell adhesion molecules，sVCAM-1)、神经烯醇化酶(neurenolase，NSE)水平。统计2组不良反应、后遗症、死亡情况。

1．5疗效评价根据文献[9]中的评价方法对疗效进行评定。临床症状完全消失、脑成像显示正常为痊愈；临床症状改善、患儿意识清醒、脑成像基本正常为有效；临床症状未改善或者加重为无效。有效率(%)=(痊愈+有效)/总例数×100%。

2 结果

2．12组症状消失时间比较试验组临床症状消失时间短于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组特征消失时间比较Table 1 Comparison of disappearing time of clinical characteristics between the two

2．22组治疗效果比较试验组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表2。

2．32组血清CRP、PCT、TNF-α水平比较治疗前2组患儿血清CRP、PCT、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d后2组患儿血清CRP、PCT、TNF-α水平与治疗前相比均降低，且试验组患儿上述血清指标水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

2．42组血清sVCAM-1、NSE、S-100β水平比较治疗前2组患儿血清sVCAM-1、NSE、S-100β水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d后2组患儿血清sVCAM-1、NSE、S-100β水平与治疗前相比均降低，且试验组患儿上述血清指标水平低于对照组(P<0.05)。见表4。

表2 2组治疗效果比较Table 2 Comparison of therapeutic effects between the two groups

表3 2组血清CRP、PCT、TNF-α水平比较Table 3 Comparison of serum CRP，PCT and TNF-α levels between the two

表4 2组血清sVCAM-1、NSE、S-100β水平比较Table 4 Comparison of serum SVCAM-1，NSE and S-100 levels between the two

2．52组不良反应比较2组患儿不良发生率比较无显著性差异(P>0.05)。见表5。

表5 2组不良反应比较Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups

2．62组后遗症及死亡情况比较试验组出现后遗症2例(5.88%)，其中肢体瘫痪1例，运动障碍1例；对照组出现后遗症3例(8.82%)，其中肢体瘫痪1例，运动障碍2例，2组后遗症比较无显著性差异(P>0.05)。2组均无死亡病例。

3 讨论

脑炎是由感染或自身免疫引起的脑实质炎症引起的神经功能障碍，其中VE占总病例的60%[10]。在VE感染中神经细胞被多种不同类型病毒的直接作用或其他多种细胞因子的间接作用所破坏，从而导致脑脊液的释放，期间会产生大量炎症相关因子[11]。VE的临床诊断可由发热、感染的一般症状、脑病和局灶性神经体征提示。患者通常表现为不适、头痛、恶心和呕吐，随后可出现急性或亚急性发作意识改变、局灶性和全身发作、颅内压升高和微出血，也包括乳头水肿、精神异常和行为异常[12]。纳洛酮是阿片类受体拮抗剂，能竞争性阻断机体内各类阿片类受体介导的反应，降低脑水肿，加速脑循环，促进脑代谢的功能[13]。研究报道纳洛酮与抗病毒药物联合治疗VE能有效改善患儿神经功能，降低炎症因子[14]。神经节苷脂具有营养神经的功能，可有效促进神经细胞修复[15]。有研究报道神经节苷脂联合免疫蛋白治疗VE疗效显著[16]。糖皮质激素因其抗炎和免疫抑制作用而在重度VE治疗中被广泛使用，而静脉脉冲治疗是理想的快速治疗且不良反应较少的治疗方案[17]。基于此，MP是优选的糖皮质激素，因其效力高且盐皮质激素活性低[18]。MP与强的松龙的不同之处在于B环上存在6-甲基，可防止第6位发生羟基化，并由于其甲基化，MP比强的松龙具有更好的抗炎能力和更低的电解质调节能力[19]。MP具有抗氧化、抗炎、抑制免疫的作用，包括抑制粒细胞聚集、抑制T细胞白介素Ⅱ受体和长期抑制自然杀伤细胞活性[20]。据报道MP能有效改善放射性脑水肿患者颅内压增高症状[21]，能减轻系统性红斑狼疮患者炎症反应[22]，减少血栓形成。研究表明短程MP冲击疗法能加快病毒性脑炎患儿临床病症改善[23]。另有研究表明MP是一种安全有效治疗重症VE的手段[24]。本研究中试验组与对照组相比具有更好的治疗效果，能更快缓解患儿临床症状，且不良反应发生率与对照组相比无显著差异，说明MP冲击疗法治疗重症VE患儿效果显著，安全性较高。

CRP能有效反映人体炎症状况，是机体炎症反应的敏感指标，对多种疾病，如高血压、糖尿病、胃癌和宫颈癌的发生和发展有一定影响，已广泛应用于炎症临床检测[25]。据报道VE患者血清CRP水平显著高于病毒性脑膜炎，CRP水平与脑炎密切相关，是患者死亡结果的独立危险因素[26]。研究报道CRP水平能反映VE的发生和发展，可作为早期诊断病情评估指标[27]。TNF-α可通过调节免疫系统影响凝血和氧化应激，可将中性粒细胞、单核细胞和T免疫细胞引导到脑损伤部位，加速病情进展[28]。据报道血清中TNF-α水平与病毒性脑炎病情程度有关，重症病毒性脑炎TNF-α水平高于轻症患者，并在治疗后显著降低[29]。PCT是由116个氨基酸组成的激素，是降钙素的前体。PCT具有极好的敏感性和特异性，标志着感染诊断的一个重要转折点，特别是区分感染和非感染性炎症，其也有助于指导抗生物治疗和确定持续时间[30]。已有多项研究表明，在脑炎患者中PCT水平显著上升，可作为中枢神经感染诊断指标[31]。本研究中治疗后试验组血清CRP、PCT、TNF-α水平低于对照组，说明加用甲基强的松龙能有效改善炎症反应，促进病情好转，从而表现出更好的治疗效果。

在炎症细胞因子的激活下，内皮细胞表达几种能够介导白细胞附着的黏附分子，其中较为突出的是VCAM-1，其对免疫细胞牢固附着和白细胞的跨内皮迁移特别重要[32]。与其他黏附分子相比，VCAM-1在静息状态下的内皮细胞上并不表达，具有一定的特异性。研究表明VCAM-1能从活化的内皮表面脱落，并以可溶性形式(sVCAM-1)存在于血液中[33]，因此可测量血清中sVCAM-1以评估炎症水平。NSE是在神经元和神经内分泌细胞中形成的二聚体，其下级单元为α-γ或γ-γ，属于水解酶类。许多研究表明，在与中枢神经系统损害相关的各种疾病中，如卒中、脑外伤、多发性硬化症和阿尔茨海默症等，普遍发现血清NSE升高[34]。S-100β属于钙结合蛋白家族，主要在星形胶质细胞中表达，并一定程度上在少部分寡突胶质细胞中表达。同样许多报告描述各种中枢神经系统疾病(包括颅脑损伤、克雅病、精神分裂症和卒中)中S-100β的血清浓度显著增加[35]。NSE和S-100β在脑损伤过程中随细胞破裂而释放，其水平与脑损伤程度密切相关。本研究中治疗后试验组血清sVCAM-1、NSE、S-100β水平低于对照组，可能由于甲基强的松龙能迅速消除炎症，减少炎症对脑造成损伤作用的时间，从而降低脑损伤。

MP冲击疗法治疗重症VE患儿具有更好的治疗效果，能加快患儿临床症状改善，显著降低血清CRP、PCT、TNF-α水平，缓解炎症反应，并具有较好的安全性，显示出MP冲击疗法在治疗重症VE方面的巨大潜力。