诱导铁死亡——肿瘤治疗的新途径

史梦琳 张会禄 罗忠光 陈坚

摘 要 铁死亡（ferroptosis）是一种新发现的调控性细胞死亡方式。诱导铁死亡是肿瘤治疗的新途径。本文介绍近年来有关肿瘤细胞铁死亡的诱导途径及其分子调控机制的研究进展，以及诱导铁死亡在消化道肿瘤治疗领域中的应用前景。

关键词 铁死亡 脂质过氧化 抗肿瘤 谷胱甘肽过氧化物酶4

中图分类号：R730.23； R979.19 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）23-0016-05

Ferroptosis induction—a novel target of anticancer

SHI Menglin， ZHANG Huilu， LUO Zhongguang， CHEN Jian

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Ferroptosis is a kind of newly discovered regulatory cell death and has a potential application in cancer therapy. In this review， we summarize the recent research progress in the induction pathway of tumor cell ferroptosis and its molecular regulation mechanism and the application prospects of induced ferroptosis in the treatment of gastrointestinal tumors.

KEY WORDS ferroptosis； lipid peroxidation； anticancer； glutathion peroxidase 4

铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、坏死和自噬的新型调控性细胞死亡方式。铁死亡需有铁的参与，其由铁依赖性的活性氧积聚所引发，在细胞形态上以线粒体变小和双层膜变厚为标志，在生物化学成分上以脂质过氧化的发生为特征[1]。细胞内脂质过氧化水平受到精细调控：一方面，细胞膜上高表达的多不饱和脂肪酸极易受到二价铁诱导的脂质活性氧的攻击或经脂氧合酶作用而被氧化，引发脂质过氧化级联反应，导致大量脂质过氧化物的积聚；另一方面，抗氧化体系的谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathion peroxidase 4， GPX4）会将脂质过氧化物还原成相应的脂醇，从而减轻脂质过氧化负担，保护细胞膜免受损伤。只有当此调控系统失衡，致使脂质过氧化物积聚量达致死量时，才会发生铁死亡。

许多病理过程涉及铁死亡的发生，如神经退行性疾病、脑卒中和缺血-再灌注损伤等，保护细胞免于铁死亡是治疗这些疾病的重要策略。铁死亡抑制剂现主要有两类：一类可破坏铁死亡的铁依赖性，如铁螯合剂去铁胺等；另一类是能中和脂质活性氧的脂溶性抗氧化剂，如维生素E、铁抑素-1和liproxstatin-1等[2]。其中，铁抑素-1能在多种情况下特异性地防止铁死亡，更有学者通过研究其在抑制细胞脂质过氧化时的亚细胞分布，进一步揭示了鐵死亡可能的亚细胞机制[3]。

自Dixon等[1]证实erastin在RAS突变型肿瘤细胞系中诱导的细胞死亡为铁死亡后，铁死亡在肿瘤研究领域便倍受关注。越来越多的肿瘤细胞被发现可诱导发生铁死亡。同时，新近研究还发现，当肿瘤通过两种重要机制发生耐药时，即肿瘤细胞发生上皮-间质转化或获得“干性”成为肿瘤干细胞时，反而对铁死亡诱导更敏感。因此，诱导铁死亡不仅可成为一种新的抑制肿瘤细胞生长的手段，而且也为逆转肿瘤耐药提供了一种新的有希望的途径。

已发现一些具有诱导肿瘤细胞铁死亡作用的药物或化合物，它们可依作用机制分为3类。

1.1 耗竭谷胱甘肽

erastin是典型的铁死亡诱导剂，其能直接抑制细胞膜上的胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白SystemXc-，减少细胞外胱氨酸被转运入细胞内[1]。胱氨酸的缺失使得细胞内谷胱甘肽合成减少，进而间接抑制下游的GPX4，加速脂质过氧化物积聚至致死量，诱导铁死亡[4]。丁硫氨酸-亚砜亚胺则可通过抑制γ-谷氨酰胺半胱氨酸合成酶的活性而阻断谷胱甘肽的合成，最终促使铁死亡发生[4]。现已发现有多种药物可通过耗竭谷胱甘肽的机制而诱导铁死亡，如抗炎药柳氮磺胺吡啶和多激酶抑制剂索拉非尼均能通过抑制SystemXc-而诱导某些特定的肿瘤细胞发生铁死亡[1， 5]；常用的抗肿瘤药顺铂因可与谷胱甘肽形成复合物，故也有铁死亡诱导作用[6]。

1.2 抑制GPX4

除了耗竭谷胱甘肽间接抑制GPX4之外，还可直接抑制GPX4而诱导铁死亡。弥漫大B细胞淋巴瘤和肾细胞癌等肿瘤细胞被发现对GPX4调节的铁死亡非常敏感[4， 7]，一些耐药肿瘤细胞也高度依赖于GPX4维持自己的生存[8]。因此，GPX4是某些肿瘤治疗的新靶点。（1S，3R）-RSL3是这类铁死亡诱导剂的典型代表，其能与GPX4活性位点上的硒代半胱氨酸发生共价作用，由此灭活GPX4[4， 9]。烷化剂六甲蜜胺和化合物withaferin A、ML162等也可通过灭活GPX4来诱导铁死亡[10]。此外，Shimada等[11]通过筛选和结构优化得到一种高效的小分子铁死亡诱导剂FIN56，后者除能直接灭活GPX4外，还可通过激活角鲨烯合成酶来减少抗氧化剂辅酶Q10的合成，增强铁死亡诱导作用。

1.3 干扰铁稳态

铁死亡是一种铁依赖性的细胞死亡方式，铁在铁死亡中的作用主要体现在两个方面[10]：①充足的游离活性铁组成活性铁池，其可通过芬顿反应产生大量的羟基自由基，后者会以非酶促方式促进脂质活性氧的形成；②脂氧合酶家族是介导脂质酶促氧化的主要酶类，它们依赖于铁供给维持活性。因此，对肿瘤细胞的铁稳态进行干预并构建铁超载状态也是一种诱导铁死亡的策略。一些与铁代谢相关的分子可用作干预肿瘤细胞铁稳态的有用的靶点。Ma等[12]的研究发现，联用溶酶体干扰剂西拉美辛和酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼能使乳腺癌细胞内的铁转运蛋白表达减少、转铁蛋白表达增加，由此促进溶酶体内铁过载，最终诱导乳腺癌细胞铁死亡。双氢青蒿素也能诱导急性髓细胞白血病（acute myelocytic leukemia， AML）细胞铁死亡，研究发现系经加速白血病细胞内铁蛋白降解并诱导白血病细胞自噬而实现的[13]。

此外，一些研究发现，直接补充细胞活性铁池以构建铁超载状态也可诱导铁死亡。Fang等[14]的研究发现，补充柠檬酸铁铵能诱导人纤维肉瘤HT-1080细胞死亡，且柠檬酸铁铵的此作用可被铁抑素-1和liproxstatin-1两种铁死亡抑制剂有效抑制，但小鼠肝细胞系AML12细胞则对柠檬酸铁铵的诱导细胞死亡作用较为抵抗，提示铁过载性铁死亡的发生可能存在一定的肿瘤细胞类型选择性。也有研究者使用硫酸亚铁铵成功诱导了神经母细胞瘤细胞的铁死亡[15]。这些研究结果提示，外源性铁剂在铁死亡中不仅起着增敏剂的作用，且也有用作有效的铁死亡诱导剂的潜力。

肿瘤细胞在生长和增殖过程中常会发展产生强烈的铁依赖性，对铁的摄取增多、外排减少，即“铁成瘾”[16]。这种异常的铁代谢往往导致肿瘤细胞具有较高的铁和基础活性氧水平，并可能赋予其对铁负荷敏感的特性。最近一项对AML的研究发现，多个AML细胞系和AML患者样本中的铁转运蛋白表达明显减少，这些AML细胞对一种氧化铁纳米制剂ferumoxytol所诱导的氧化应激十分敏感，并在患者肿瘤组织异种移植（patient-derived xenografts， PDX）动物模型中观察到，使用ferumoxytol能显著抑制AML细胞的生长[17]，原因可能与诱导了铁死亡相关。该研究结果进一步提示，铁负荷治疗有望成为具有异常铁代谢特征的肿瘤治疗新途径。

2.1 p53

p533KR是p53的一种乙酰化突变体，其虽已不能诱导细胞周期阻滞和细胞衰老、凋亡的发生，但仍保留着对肿瘤的抑制功能，提示p53还可通过其他非传统信号通路抑制肿瘤生长[18]。p53的作用靶点有一些与铁代谢相关，如胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白的关键组分SLC7A11，这使得p53可调控铁死亡[19]。p53表达减少能部分减少由erastin诱导的铁死亡[19-22]，尽管这种铁死亡并不依賴于p53[21]。

不过，活性氧发生剂叔丁基过氧化氢（tert-butyl hydroperoxide， TBH）诱导的肿瘤细胞铁死亡完全依赖于p53活性，且和p53调控SLC7A11的表达有关[19]。肿瘤组织内的活性氧水平往往较高，p533KR此时可能正是通过促进铁死亡来抑制肿瘤细胞生长和增殖的。新近Chu等[23]的研究揭示，花生四烯酸12-脂氧合酶（arachidonate 12-lipoxygenase， ALOX12）在上述依赖于p53的铁死亡中起着重要作用。p53能抑制SLC7A11的表达，使本该与SLC7A11结合的ALOX12更多地呈游离状态而被激活，由此介导氧化应激下的铁死亡，且此过程不依赖于GPX4。进一步的研究发现，四环素诱导p533KR表达后可显著抑制PDX细胞的生长，而敲除ALOX12则会减弱这种作用，同时导致铁死亡相关标志物Ptgs2的表达显著减少[23]。p53-ALOX12轴的发现不仅阐明了一种不同于抑制GPX4的铁死亡诱导途径，且也可用来解释为何在一些肿瘤细胞系中p53的作用恰恰相反。例如，在人结肠癌HCT116和人纤维肉瘤HT1080细胞中，不仅不能观察到p53诱导的铁死亡，且反而观察到p53能通过其他信号通路拮抗erastin诱导的铁死亡[24-25]，这可能与这些肿瘤细胞中ALOX12的表达减少有关[23]。

2.2 核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2， NRF2）

NRF2是机体抵御氧化应激的关键调控因子之一，其在正常生理情况时会因KEAP1介导的泛素化作用而被降解，故维持于较低水平。Sun等[5]的研究发现，在使用erastin和索拉非尼诱导肝细胞癌细胞铁死亡时，KEAP1和NRF2的相互作用可被p62破坏，导致NRF2水平增高，进而上调下游抗氧化基因的表达，最终使肝癌细胞拮抗铁死亡的发生。ARF是另一种可与NRF2相互作用的肿瘤抑制蛋白，其通常通过p53发挥作用。不过，Chen等[26]的研究发现，ARF并不通过KEAP1介导的泛素化作用来调节NRF2水平，而是通过抑制依赖于CBP的NRF2乙酰化来直接减弱NRF2的转录活性，下调SLC7A11等下游靶基因的表达，最终促进TBH诱导的肿瘤细胞铁死亡的发生，且不需p53的参与。需指出的是，NRF2下游抗氧化靶基因的表达并不总是导致拮抗铁死亡的发生。例如，在对神经母细胞瘤细胞和心肌细胞的研究中发现，NRF2介导的血红素加氧酶1过表达反而会通过降解血红素来释放大量的游离铁，使细胞铁超载而发生铁死亡[15， 27]。

2.3 长链脂酰辅酶A合成酶（acyl-CoA synthetase long chain family， ACSL）4

ACSL负责将长链脂肪酸催化转化为长链脂酰辅酶A，这是体内脂肪酸分解或脂质合成过程的第一步。ACSL成员ACSL4是肿瘤细胞铁死亡的重要贡献者[28]。ACSL4倾向于将多不饱和脂肪酸中的花生四烯酸和肾上腺酸分别催化转化为花生四烯酰辅酶A和肾上腺酰辅酶A，这些产物能够参与磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇等带负电荷磷脂的合成。磷脂酰乙醇胺是铁死亡过程中脂质过氧化的关键底物，特别是在GPX4被抑制的情况下。因此，ACSL4基因敲除或功能抑制均可有效阻止铁死亡的发生[29-30]。现已有多项研究结果提示，ACSL4可用作预测肿瘤细胞能否顺利发生铁死亡的生物标志物[28， 30-31]。此外，Cheng等[32]的研究显示，ACSL4介导的铁死亡能抑制胶质瘤细胞增殖，故有成为胶质瘤治疗新靶点的潜力。然而，Chu等[23]的研究发现，ACSL4虽然对erastin或（1S，3R）-RSL3诱导的铁死亡是必不可缺的，但其不能决定p53-ALOX12介导的铁死亡的最终发生，该过程是否还需ACSL家族其他成员的参与仍待研究。

2.4 线粒体代谢

线粒体是大多数细胞能量的主要来源，其通过氧化磷酸化为细胞提供充足的三磷酸腺苷，此外还是连接细胞糖、脂和氨基酸代谢的重要枢纽。恶性肿瘤常有异常的血流动力学特征，导致其间歇性缺氧，迫使肿瘤细胞依赖于糖酵解产生能量，即Warburg效应。Miess等[7]的研究发现，肾透明细胞癌细胞高度依赖于谷胱甘肽的生物合成和GPX4来防止铁死亡的发生，这与其von Hippel-Lindau（VHL）基因失活密切相关。恢复肾透明细胞癌细胞的VHL表达，可重新激活线粒体的β氧化和氧化磷酸化，促进脂肪酸降解和脂滴含量降低，通过帮助减少脂质过氧化而恢复肾透明细胞癌细胞对铁死亡的拮抗功能[7]。然而，Gao等[33]的研究通过Parkin介导的有丝分裂来耗尽线粒体，结果却发现人纤维肉瘤HT1080细胞对半胱氨酸剥夺所致铁死亡的敏感性大大降低，线粒体的柠檬酸循环和电子传递链在其中起了不可或缺的作用。Gao等[33]的研究还通过共聚焦成像检查了脂质活性氧探针的亚细胞定位，结果发现在经erastin处理的HT1080细胞和小鼠胚胎成纤维细胞中，氧化的探针首先表现为明显的线粒体定位，随后定位于细胞膜，提示线粒体脂质过氧化可能是半胱氨酸剥夺所致铁死亡中的重要脂质过氧化事件，而这可能是活跃的柠檬酸循环和电子传递链引起的线粒体膜超极化所致。Fang等[27]对阿霉素处理的心肌细胞的研究也提供了线粒体脂质过氧化与铁死亡发生密切相关的证据。但抑制GPX4所诱导的铁死亡并不受控于线粒体功能，其原因很可能是一旦GPX4被抑制，由其他机制产生的低量脂质活性氧便会通过Fenton反应迅速增加脂质活性氧的产量；也可能是GPX4的失活会向某些负责脂质活性氧产生的酶传递信号，从而使之过度激活，产生足量的脂质活性氧，最终引发铁死亡[33]。

3.1 结直肠癌

erastin和（1S，3R）-RSL3均可诱导结直肠癌细胞铁死亡，且不受RAS基因状态的影响[24， 34]。有研究表明，p53可调控结直肠癌细胞的铁死亡[24]。当p53缺失或突变时，二肽基肽酶-4的核转位被抑制，并会与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate， NADPH）氧化酶-1形成复合物而促进脂质过氧化，提高结直肠癌细胞对erastin诱导的铁死亡的敏感性。p53突变的结直肠癌患者的预后较差，这提示此类患者可能为SystemXc-阻断式铁死亡的潜在敏感人群。诱导结直肠癌细胞铁死亡也为解決结直肠癌耐药提供了一种可行的策略。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）阻断治疗转移性结直肠癌已取得一定进展，但因RAS突变型患者对其存在固有耐药性而难以用于此类结直肠癌患者。Chen等[35]从中药薏苡仁中分离到一种化合物β-榄香烯，后者与西妥昔单抗联用能通过诱导铁死亡和抑制上皮-间质转化而抑制RAS突变型结直肠癌原位肿瘤的生长和转移。此外，虽然RAS野生型结直肠癌患者是EGFR阻断治疗的敏感人群，但他们仍会获得耐药性。新近研究发现，维生素C可通过促进活性氧产生和干扰细胞铁代谢而诱发结直肠癌细胞铁死亡，其与西妥昔单抗联用具有抗肿瘤协同作用，同时延缓结直肠癌对西妥昔单抗获得性耐药的出现[36]。由于维生素C以较高剂量使用也能被患者很好耐受，这一联用方案具有临床研究价值。

3.2 胃癌

有关胃癌细胞铁死亡调控及其分子机制的研究尚少。Hao等[37]在使用erastin诱导胃癌细胞铁死亡的研究中发现，使半胱氨酸双加氧酶1（cysteine dioxygenase 1， CDO1）失活后，erastin的作用即会被抑制。采用噻唑蓝比色法检测c-Myb过表达和CDO1低表达对胃癌细胞生长的抑制作用，发现CDO1失活会降低c-Myb对erastin所诱导的铁死亡的促进作用。荧光素酶实验进一步显示，c-Myb和CDO1基因应答元件之间存在直接的相互作用，提示c-Myb是通过与CDO1基因启动子结合来介导胃癌细胞铁死亡的。Zhang等[38]在对胃癌肿瘤微环境的研究中发现，肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts， CAFs）分泌的外泌体中含有miR-522，后者能通过直接靶向花生四烯酸15-脂氧合酶而阻断脂质活性氧的积聚和拮抗胃癌细胞的铁死亡。即使对CAFs给予亚致死剂量的顺铂或紫杉醇后，miR-522也会在泛素特异性蛋白酶7-异质型胞核核糖核蛋白A1轴被激活的情况下被大量包装到其外泌体中，提示这可能是胃癌获得性耐药的一种机制。

2019年10月，德国维尔茨堡大学等的研究人员发现，线粒体相关凋亡诱导因子2是一种以前未认识到的抗细胞铁死亡蛋白，并将其重新命名为铁死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein 1， FSP1）[39]。FSP1能拮抗GPX4缺失所引起的肿瘤细胞铁死亡，其抗铁死亡作用由辅酶Q10介导：泛醌捕获脂质过氧化自由基，FSP1则通过NADPH催化辅酶Q10再生。此过程需有N-肉豆蔻酰基转移酶（N-myristoyltransferase， NMT）的催化。因此，抑制FSP1、GPX4、NMT或它们的组合即能诱导铁死亡。

作为一种不同于细胞坏死、凋亡和自噬的新型调控性细胞死亡方式，铁死亡在肿瘤治疗领域有着很好的应用前景，尤其适用于某些已对标准治疗方案耐药的肿瘤患者。当然，目前仍需加强对铁死亡的不同诱导途径及其详细分子机制的研究，以促进铁死亡诱导剂的研究与开发。

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