沙库巴曲缬沙坦钠对于原发性高血压疗效及安全性研究进展

郭倩文，肖谦

（1.重庆医科大学 全科医学科，重庆 402460；2.重庆医科大学附属第一医院，重庆 400010）

0 引言

中国高血压调查最新数据显示，2012-2015年我国18岁及以上居民高血压患病粗率为27.9%（标化率23.2%）患病率总体呈增高的趋势[1]。我国国民对于高血压疾病的知晓率、治疗率、控制率总体而言还处在较低的水平。血压的有效控制能够在一定程度上有效预防脑卒中和其他心血管疾病。目前临床上高血压的用药基本是2-3种联用，但是控制率仍然较差，这不仅跟患者用药意识差相关，而且和部分高血压药物敏感性低有关。沙库巴曲缬沙坦钠具有抗增殖、肥大的作用，其利尿、利钠作用可减少高盐饮食对血管和心脏带来的危害，对于临床上某些难治性高血压可能有更优疗效[2-3]。

1 沙库巴曲缬沙坦钠的作用机制

1.1 抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）。RAAS中发挥主要作用的肽类、肾素、血管紧张素Ⅱ及醛固酮，对于心脏、血管及肾脏结构和功能的调节产生了十分重要的影响。其活性如果过强，长期作用会导致心脏结构重构、心肌肥厚，最终导致心力衰竭。沙库巴曲缬沙坦钠不仅可抑制血管收缩、醛固酮分泌，增加尿钠排泄。同时，还可以通过抑制AT1受体、盐皮质激素受体、醛固酮介导的炎症，减轻心脏、血管和肾脏的损伤。此外，该药竞争性地抑制了血管紧张素Ⅱ与血管和其他组织的AT1受体结合，故其能改善慢性心力衰竭患者的症状、血流动力学和预后[4]。

1.2 减少利钠肽的降解。脑啡肽酶最主要的生物学功能为对利钠肽的降解作用，心房钠尿肽（ANP）、脑钠肽（BNP）主要存在于心房和心室，心衰患者心房、心室压力增高时，ANP和BNP合成、分泌增多。脑啡肽酶抑制剂通过抑制脑啡肽酶的活性，减少对利钠肽和缓激肽的降解，从而升高利钠肽水平。利钠肽能够抑制RAAS活性，抑制醛固酮分泌，具有较强的促尿钠排泄和血管扩张作用，降低血容量，还可以降低交感神经冲动，具有抗增殖和抗肥厚作用。高血压和心力衰竭的发生可能由于利钠肽系统失调，从而使高血压和心力衰竭患者体内缺乏具有生物学活性的利钠肽。因此，LCZ696对高血压以及心力衰竭等心血管疾病的治疗具有重要意义[5]。

2 沙库巴曲缬沙坦钠对高血压的临床研究

Huo等在一项针对亚洲轻中度高血压患者的研究中[6]，纳入轻中度高血压患者共1438名，平均年龄57.7岁。分别予以沙库巴曲缬沙坦钠200 mg、400 mg或奥美沙坦20 mg治疗8周。研究发现，使用沙库巴曲缬沙坦降低平均坐位收缩压（msBP）、脉压优于奥美沙坦20 mg。此外，还评估了老年人（＞65岁）和单纯收缩期高血压（ISH）患者的msBP与基线相比的变化。结果表明，这些患者中观察到msBP均显著降低（差值分别为-2.33 mmHg、-3.52 mmHg，P＜0.01）每天使用200或400 mg的LCZ696治疗比奥美沙坦20mg具有更好的降压效果，安全且耐受性好。

Supasyndh等评估了 LCZ696在收缩期高血压老年患者中的疗效[8]，这项研究将588名老年患者随机分为两组，患者每日服用LCZ696 200 mg或奥美沙坦20 mg。在第10周，对于血压仍大于140/90 mm Hg的患者，将剂量增加到400 mg的 LCZ696或40 mg的奥美沙坦。研究显示，在第14周，沙库巴曲缬沙坦钠在降低平均坐位收缩压（-22.53 mmHg vs.-16.75 mmHg）舒张压（-7.92 mm Hg vs.-5.97 mmHg）和脉压差（-14.65 mmHg vs.-10.90 mmHg）优于奥美沙坦。所有P＜0.001。在第4周（47.5%vs.41.2%）第10周（59.3%vs.44.7%）和第14周（58.6%vs.43.3%）所有P＜0.01，LCZ696组的血压控制率显著高于奥美沙坦组。随着年龄的增长，大动脉的结构和功能改变导致动脉弹性的逐渐丧失，导致收缩压升高，脉压差（PP）随年龄增加逐渐增大。PP可以用来评价动脉硬化程度，也是老年人患心血管疾病的强预测因子，该研究也间接证明LCZ696能更好的改善老年患者的动脉硬化程度，减少心血管事件的发生。

Wang等专门评估了该药对盐敏感性高血压患者（SSH）的疗效[7]，研究纳入72名SSH患者，随机分为两组，每日摄入钠150-200 mmoL，分别予以每日LCZ696 400 mg或缬沙坦320 mg治疗4周。在第28天，LCZ696比缬沙坦能更有效的降低白天、夜间和24小时动态收缩压（差值为-4.9、-4.7和-4.0）舒张压（差值为-3.5 mmHg、-3.8 mmHg和-2.8 mmHg）和脉压（差值为-2.8 mmHg、-2.2 mmHg和-2.2 mmHg），所有P＜0.01此外，LCZ696降低NT-proBNP水平（从34.1 pg/mL降至20.0 pg/mL）优于缬沙坦（从35.4 pg/mL降至25.4 pg/mL）P＜0.01。亚洲人群有更高的盐摄入和盐敏感性，亚洲高血压患者患卒中的风险更高。对于高盐摄入的患者，ACEI或ARB单一药物疗效较钙离子通道阻滞剂和噻嗪类利尿剂降压疗效差。而LCZ696同时抑制脑啡肽酶和RAS，对于高盐敏感和高盐摄入的亚洲患者可能更适用。

3 沙库巴曲缬沙坦钠的安全性与耐受性

在上述研究中，两个治疗组的不良事件（AEs）发生率具有可比性。其中Supasyndh总结了两个治疗组中出现频率≥2.0%的不良事件，LCZ696组AEs总发生率为47.6%，奥美沙坦组为38.7%[8]。常见的不良反应有鼻咽炎、高尿酸血症、上呼吸道感染和头晕。Wang的研究中，SSH患者对LCZ696和缬沙坦均具有良好的耐受性。最常见的不良反应为头晕（n=9，12.5%）、血尿（n=5，6.9%）头痛（n=5，6.9%）鼻咽炎（n=5，6.9%）咳嗽（n=4，5.6%）和低钾（n=1，1.5%缬沙坦）两个治疗组的AEs总发生率相似。无低钠或高钠血症病例报告，两个治疗组的校正后血浆钾和钠水平的平均差异没有显著性差异。

此外，与在心衰患者（HFpEF或HFrEF）中使用LCZ696相比，在用LCZ696治疗高血压患者中很少出现低血压。低血压的发生率为1%至2%或根本没有报告。这可能是因为LCZ696用于心衰研究中的患者的基线血压值通常低于高血压研究中的患者，并且心衰的治疗剂量为每天两次，而高血压的治疗剂量为每天一次。

4 总结与展望

沙库巴曲缬沙坦钠是FDA和EMA批准用于治疗射血分数降低的心衰患者，暂未批准用于治疗高血压。但上述多项试验都表明，LCZ696比奥美沙坦或缬沙坦在更大程度上持续降低收缩压和舒张压。其副作用与其他抗高血压药物相当，这意味着它不会带来比其他药物治疗更大的风险。该药促进全身血管舒张、利尿的能力可能使其成为治疗难治性高血压患者的理想治疗方法。目前沙库巴曲缬沙坦针对治疗高血压的观察随访时间都较短，且与传统抗高血压药物联合使用的效果与安全性尚未得到充分证明。将有必要进一步研究这种药物与目前使用的抗高血压药物，以确定其在治疗中的具体作用。