纯合和复合杂合点突变型α地中海贫血的血液学特征分析

袁腾龙 王继成 秦丹卿 梁杰 姚翠泽 杜丽 郭浩

(广东省妇幼保健院 医学遗传中心，广东 广州 511440)

地中海贫血(简称地贫)是由于珠蛋白基因缺陷从而导致珠蛋白生成障碍的溶血性贫血。常见的地中海贫血分为α与β两种，由于珠蛋白基因缺失或点突变，α地中海贫血又分为缺失型与点突变型。常见缺失型α地中海贫血的临床表现已经有相关文献[1-3]进行了阐述，点突变型α地中海贫血发生率低，而单纯的纯合和复合杂合点突变型α地中海贫血的发生率更低。为了更好地掌握纯合和复合杂合点突变型α地中海贫血的筛查指标特征，促进地中海贫血的临床筛查与诊断，本研究对其血液学指标进行描述性分析，为临床遗传咨询提供诊断学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2016～2020年于广东省妇幼保健院医学遗传中心进行地中海贫血基因诊断的患者，对明确诊断的纯合和复合杂合点突变型α地中海贫血11例进行回顾性血液学指标分析。

1.2 方法

1.2.1 血细胞参数分析 抽取受检者2ml静脉血，使用Syssmex XN5000全自动血液分析仪测定血红蛋白(hemoglobin，Hb)、平均红细胞体积(mean corpuscular volume，MCV)、平均红细胞血红蛋白量(mean corpuscular hemoglobin，MCH)。

1.2.2 血红蛋白分析 抽取受检者2ml静脉血，采用法国Sebia全自动毛细管电泳仪进行血红蛋白分析血红蛋白A(hemoglobin A，HbA)、血红蛋白A2(hemoglobin A2，HbA2)、血红蛋白F(hemoglobinF，HbF)、血红蛋白H(hemoglobin H，HbH)等。

1.2.3 地中海贫血基因诊断 取患者2ml静脉血，按照厦门至善外周血全基因组磁珠法试剂盒说明书操作提取外周血DNA。采用地中海贫血(α/β)基因检测试剂盒(PCR-流式荧光杂交法)及LuminexMagPix多功能液相悬浮芯片系统对包括α-珠蛋白基因3种缺失(--SEA、-α3.7和-α4.2)、3种突变(WS122、QS125和CS142)，β-珠蛋白基因17种突变进行检测。操作均按说明书进行。

2 结果

在11例纯合和复合杂合点突变型α地中海贫血病例中共检出纯合点突变型α地中海贫血5例，其中αWSα/αWSα 3例、αQSα/αQSα 1例、αCSα/αCSα 1例，见表1；复合杂合点突变型α地中海贫血5例，其中αQSα/αWSα 2例、αCSα/αWSα 1例、αCSα/αQSα 2例，见表2；纯合点突变型α地中海贫血同时合并β地中海贫血αWSα/αWSα&βIVS-II-654/βN1例，见表3。

表1 纯合点突变型α地中海贫血血液学指标分析及基因诊断结果

表2 复合杂合点突变型α地中海贫血血液学指标分析及基因诊断结果

表3 纯合点突变型α地中海贫血合并β地中海贫血血液学指标分析及基因诊断结果

3 讨论

α地中海贫血是由于16号染色体α蛋白基因簇发生突变引起的贫血性疾病，其中点突变型α地中海贫血46种[4]。我国南方地区为α地中海贫血的高发区，其发病率达到12.03%[5]。非缺失型地中海贫血由于发生率较低，极易被临床忽视从而导致非缺失型HbH病的漏诊。我国常见的3种非缺失型地中海贫血均位于功能较强的α2基因上，其中αCSα地中海贫血最为常见，有文献报道αCSα、αQSα地中海贫血的发生率仅占α地中海贫血的2.59%和1.05%[6]，而纯合和复合杂合点突变型α地中海贫血则更为少见。

从血液学指标来看，αWSα纯合型α地中海贫血并没有明显的贫血症状，而αCSα及αQSα纯合型α地中海贫血血细胞分析均提示MCV及MCH水平降低，呈现小细胞低色素贫血，血红蛋白水平为96～100g/L，均表现为轻度贫血，与文献[7]报道相符。从血红蛋白分析结果来看，本文发现的1例αQSα/αQSα地中海贫血患者，HbH达到26.9%，该结果与相关指南[8]不相符，在临床工作中应考虑HbH病的可能。唐燕青等[9]指出某些纯合点突变型地中海贫血产生的血红蛋白可以形成不溶物直接损坏红细胞从而表现为HbH病。αQSα纯合型α地中海贫血患者MCV及MCH偏低，是由于此突变为α2珠蛋白基因突变导致脯氨酸替代异亮氨酸，同时Hb QS可以干扰H螺旋段形成，并迅速降解从而导致α珠蛋白链含量下降。

杂合点突变型α地中海贫血血液学指标与纯合点突变型α地中海贫血血液学指标相似，Hb CS带出现在αCSα/αWSα及αCSα/αQSα基因型中，与王文杰等[10]的研究结果一致。在纯合点突变型α地中海贫血合并β地中海贫血患者中，血液学指标MCV及MCH降低，呈现小细胞低色素贫血，血红蛋白水平为106g/L，较αWSα纯合型α地中海贫血降低，这可能与β珠蛋白基因发生突变导致β珠蛋白合成减少有关，从而使得临床表型相对较重。

本研究表明，纯合和复合杂合点突变型α地中海贫血在血液学参数及血红蛋白电泳结果存在一定的相关性，同时也存在一定的差异。广东人群地中海贫血基因携带率高，当MCV、MCH等血液学指标出现异常时应考虑地中海贫血的可能。在临床工作中针对纯合和复合杂合点突变型α地中海贫血的结果应该结合血液学参数及血红蛋白电泳结果进行分析，避免HbH病的漏诊，从而更好地对α地中海贫血患者进行遗传咨询。