功能性消化不良发病机制的研究进展

孙正文，高雅，王昊，李勇，王玉珍

(1.华北理工大学 研究生学院，河北 唐山 063210；2.河北省人民医院 消化内科一病区，河北 石家庄 050051)

0 引言

功能性消化不良(Functional Dyspepsia，FD)是最普遍的功能性胃肠疾病之一。根据2016年罗马基金委员会制定的罗马Ⅳ标准，FD诊断标准时限限定为病程超过6个月，近3个月有症状发作，餐后饱胀、早饱、上腹痛、上腹部烧灼感4个核心症状的程度影响日常生活，根据症状与进餐关系，FD分为餐后不适综合征(postprandial distress syndrome，PDS)和上腹痛综合征(epigastric pain syndrome，EPS)[1]。在全球范围内，功能性消化不良的人群患病率差异较大，西方国家(10-40%)高于亚洲地区(5%-30%)[2]。此病虽无器质性病变，对寿命预期无影响，但其对患者 生活质量影响较大，造成直接或间接的经济损失，对社会经济造成一定影响[3]。

1 胃排空障碍及延迟

胃肠道运动功能障碍是FD重要的发病机制之一，消化道运动的直接动力来源是胃与十二指肠之间的压力差，原动力为平滑肌的收缩，胃排空延迟常发生在胃远端。运动障碍的病理后果包括胃排空和肠道反射活动的改变，增加化学敏感性或机械敏感性[2]。多项研究表明，约有20%-40%的FD患者存在胃排空延迟。有一项研究发现，L-谷氨酸钠的摄入可改善胃排空延迟，或将成为治疗伴有胃排空延迟的FD患者的新手段[4]。

2 胃容受性受损

容受性是一种发生在进食后的迷走-迷走神经反射，多发生于近端胃，在不引起胃内张力明显增高的情况下增加胃的容积[5]。胃容受性调节由胃壁中非肾上腺能非胆碱能神经的激活介导，通过一氧化氮(NO)的产生和扩散至胃平滑肌，在该处它通过cGMP依赖性途径进行抑制作用[6]。此外，胆碱能途径的抑制也可能有助于进餐引起的胃底松弛。大约40%的FD患者存在胃容受性受损，并且与早饱、腹胀、体重下降等消化不良症状相关[7]，并可能导致食物重新分配到远端胃，并加快胃排空[8]。

3 胃和十二指肠的高敏感

内脏高敏指引起内脏异常疼痛或不适刺激的阈值降低，内脏对生理性刺激产生不适感或对伤害性刺激反应强烈的现象[9]。内脏高敏反应是最早由James Ritchie于1970年代初描述的[10]，后Tack[11]等人证实在FD患者中亦存在此发病机制，且FD症状程度与胃肠道敏感程度呈正相关[8]。内脏感觉可以通过化学和机械感觉的传递来确定，胃壁包含两种类型的机械感受器：与平滑肌平行并响应伸长的机械感受器，以及与响应平滑肌张力而垂直排列的机械感受器[12]；化学敏感性的方式是多种多样的，包括营养物感测，酸敏感性，味觉感测等[13]。涉及内脏感觉途径的介质包括[14]：5-羟色胺(5-HT)、一氧化氮(NO)、P物质、降钙素基因相关肽(CGRP)、去甲肾上腺素，鸦片制剂等，这些递质通过特定的受体介导来诱导疼痛或缓解疼痛。内脏高敏既发生在外周，又可存在于脊髓和中枢神经系统[15]。大脑中枢是参与精神心理应激致内脏高敏的关键部位，尤其是高级中枢致敏，但其具体病理生理机制仍不明确[9]。

4 胃酸

大量临床试验表明，与接受安慰剂的受试者相比，质子泵抑制剂在FD患者中具有良好的效果，更推荐给EPS的患者应用[16]。胃酸的存在影响胃动力和敏感性；而十二指肠酸化诱导近端胃松弛和对胃扩张的超敏反应。大岛等人[17]的酸灌注研究显示FD病人的消化不良症状要比健康对照组严重，并且他们报告与水灌注相比，FD患者对酸灌注更敏感，这表明胃酸分泌过多会刺激胃粘膜进而诱发胃肠功能出现问题。在一项对FD患者十二指肠进行酸灌注的试验显示，与健康人相比，FD患者对胃酸的清除力减弱，十二指肠pH更低，酸暴露时间更长[18]；且发现十二指肠内源性酸暴露会加剧恶心症状，而外源性酸暴露并不会加剧症状。有研究称[19]幽门螺杆菌阴性FD患者的镜下细胞旁通透性评分显着高于健康对照组，并由此推断FD患者存在胃屏障功能受损，这可能为FD提供新的病理生理机制和治疗目标。

5 幽门螺杆菌感染

京都共识提出，HP感染是FD的原因之一。有研究表明：一部分FD病人存在Hp感染，Hp感染可能会诱发功能性消化不良发病，影响胃酸分泌、胃敏感性和胃蠕动，是功能性消化不良的一个重要的发病机制。指南建议幽门螺杆菌感染的上消化道症状和内镜检查阴性的患者根除幽门螺杆菌，尽管治疗效果有限且症状缓解较慢。但另一项纳入400余例FD患者的研究显示，根除H.pylori后症状显著改善，并且使患者长期受益[20]。虽然大多数研究表明根除幽门螺杆菌与FD症状改善不缺切，但仍有少量的研究表明其是有效的，应尽早发现并根除幽门螺杆菌，因为Leite等人[21]发现幽门螺杆菌的感染会增加FD患者十二指肠嗜酸性粒细胞的浸润，进而加重十二指肠炎症。

6 精神心理因素

精神心理因素构成了作为脑肠轴紊乱的功能性消化不良的生物-心理-社会模型的不可分割的组成部分。这些因素包括由精神疾病或人格(特征)变化引起的个体心理社会功能的相当长期的变化和由瞬间引起的短期心理逻辑过程[22]。一项来自瑞典的前瞻性研究[23]显示，焦虑在未来10年内使FD的患病风险提高了7.6倍。另一篇综合23项研究，约20000名FD患者的Meta分析[24]显示，FD患者被诊断抑郁症超正常人群2.28倍。目前国际上针对难治性FD的多项研究[25,26]，均显示出精神药物是有效且耐受性良好的治疗选择。FD患者较正常人群更易存在焦虑、抑郁，且难治性功能性消化不良经精神药物治疗可得到较好效果。

7 十二指肠炎症

十二指肠上皮在饮食营养的吸收和运输中起着关键作用，同时还充当物理和生化屏障，以防止有害细菌和抗原。在患有FD的人群中，十二指肠的功能尤其重要，这是由于观察到的局部免疫累及，与胃的接近以及暴露于胃酸分泌物。目前国际中更多的将十二指肠作为FD的病理生理基础的关键区域，十二指肠在胃十二指肠功能的控制和协调中起主要作用[27]。多项研究[28]表明可在FD患者的十二指肠活检中发现嗜酸粒细胞增加，这些研究的结果支持嗜酸性粒细胞和肥大细胞的潜在作用，以及FD的病理生理学，然而目前仍需进行更多的研究以确定嗜酸性粒细胞及肥大细胞脱颗粒的具体作用，并制定相应的治疗方案。FD病理生理学最新发现十二指肠上皮的屏障功能丧失，十二指肠微生物组改变和肠内胆汁酸池改变。由于FD症状与食物摄入以及胆汁酸的分泌相吻合，因此这些发现可能表明胆汁酸-微生物-上皮稳态的丧失或失衡是驱动FD的过程[29]。FD中十二指肠病理学的认识有望导致发现新的生物标记物和治疗靶标，从而实现生物学靶向治疗而非基于症状的治疗。

8 饮食因素

FD越来越被证实是与膳食相关的疾病[30]。有研究表明脂肪摄入可能会导致胆囊收缩素释放和分泌胃酸增多，诱发神经内分泌紊乱造成饱腹、腹胀等情况[31]。雷晓改等人[32]的研究表明，一些难治的FD的病人有不正确的饮食习惯，多食，爱吃甜食及胀气食物等，这些可能是该病比较难治的主要因素。近期有一项纳入168名研究对象的研究显示，通过手机应用软件记录饮食、压力、症状，整理并分析后更直观的发现了各种胃肠道症状有明显的食物-症状关联，并且也存在与压力-症状关联，为下一步的个性化临床管理奠定了基础[33]。

9 结语

目前认为，FD的发病机制不只是单因素，且机制复杂，仍未被完全阐明。胃十二指肠动力异常、内脏高敏感、胃酸、HP感染、精神心理因素和遗传、饮食、十二指肠低度炎症等多种因素共同参与并导致FD的发病过程。上述各因素之间相互作用，相互影响。不同患者发病机制也不相同，但FD的发病机制与各因素间的相互关系仍未明确，尚有待进一步的基础及临床研究。