1 例MRI阴性额叶癫痫患儿及其父母的基因检测结果和治疗分析

武银银，张利亚，汤光明，张丹丹，过玥，黄雅青，戈东辉，丁彤，李莉

苏州大学附属儿童医院，江苏苏州215003

额叶癫痫是指起源于额叶的具有单纯部分性发作、复杂部分性发作以及继发性全身性发作或混合性发作特征的癫痫，在部分性癫痫中约占20%～30%，是发病率仅次于颞叶癫痫的最常见局灶性癫痫之一，也是儿童期最常见的癫痫之一［1］。颅脑磁共振（MRI）检查有助于额叶癫痫的诊断，但部分额叶癫痫患者在颅脑MRI 检查时不能发现致痫病变，称为MRI 阴性额叶癫痫［2］。烟碱型胆碱能受体（nAchR）由不同的亚单位构成，其中胆碱能受体α4亚单位（CHRNA4）在人的中枢神经系统分布最为广泛，在突触的快速信号转导过程中发挥作用，CHR⁃NA4 基因突变可导致受体释放的钙离子异常，使得突触前释放的皮质γ氨基丁酸（GABA）减少，进而促进癫痫发作。研究［3］显示，当CHRNA4 基因敲除或低表达时，小鼠会表现出较高基线水平的行为改变。KCNQ2基因位于20q13.33，与CHRNA4基因相邻，编码电压门控钾离子通道，主要在大脑中表达［4］。目前关于 KCNQ2、CHRNA4 基因突变所致癫痫文献报道相对较多，而关于KCNQ2、CHRNA4 等基因缺失致癫痫的报道很少。本研究回顾性分析了1 例MRI 阴性额叶癫痫患儿及其父母的基因检测结果和治疗方法，现将结果报告如下。

1 资料分析

患儿，女，3 个月 14 天，2020 年 6 月 21 日因“4 天内无热抽搐6 次”于苏州大学附属儿童医院住院治疗。患儿抽搐前无明显诱因，抽搐时表现为双眼右斜凝视，头颈右偏，双侧肢体抖动、以右侧为著，面色苍白，口唇稍紫，有流涎，呼之不应，持续约1 min 后自行缓解，抽搐时间多不固定，日间及夜间均有发作。在南通如皋博爱医院就诊查头颅CT无异常，脑电图示异常脑电图，诊断为“癫痫？心肌损害、维生素 A 缺乏”，予 ATP、辅酶 A 补液，仍时有抽搐，转入苏州大学附属儿童医院进一步诊治。患儿入院查体显示，体温36.9 ℃，脉搏120 次/分，呼吸30 次/分，体质量6 kg，经皮氧饱和度99%。神清，精神可，全身皮肤黏膜完整，未见牛奶咖啡斑，咽不红，呼吸平，双肺呼吸音清，心律齐，心音有力，心前区可及收缩期杂音，腹软，四肢末梢暖，病理征阴性。患儿G1P1，足月剖宫产，否认产伤、窒息史，母孕期体健，2 个月会抬头，3 个月抬头稳，家族史无特殊。辅助检查结果显示：肌酸激酶同工酶8 ng/mL，肌钙蛋白T 32.98 pg/mL，肌酸激酶752.6 U/L，ALT 48.6 U/L，AST 84.3 U/L，血气分析、微量元素、血氨、血尿遗传代谢筛查、铜蓝蛋白均无异常。患儿头颅MRI 检查未见异常。心电图检查示窦性心律，心脏彩超示房间隔缺损；脑电图结果显示：清醒状态下双侧大脑半球见中波幅的4～6 Hz 中波幅θ 波，左右基本对称，调节调幅欠佳；睡眠周期不明显，见纺锤波、顶尖波，思睡后期见阵发性中-高波幅4～6 Hz θ 节律发放，中央顶区显著。脑电图检测期间捕获一次临床发作，表现为头向右侧偏斜，左上肢上举，右上肢僵直，双下肢节律性抽动，同期脑电图示左侧额部起源的高波幅6～12 Hz 尖波快节律发放，并迅速泛化至左侧半球，继而波幅渐高，频率减慢，出现慢波成分，呈全导极高波幅3 Hz 左右棘慢波发放，持续数秒后全导高波幅慢波发放，左额为主，肌电检测示双上肢肌电持续增强，下肢肌电节律性菱形爆发，右侧肢体显著，发作期间脑电图示额、中央、颞部散在低中波幅8～10 Hz 尖波发放。结合临床表现及辅助检查结果，考虑患儿为MRI阴性额叶癫痫。

经患儿家长同意知情后，取患儿及其父母外周血进行Trio-全外显子组基因测序，结果显示：患儿20 号染色体长臂检测到杂合缺失（chr20：61，886，324～62，965，020），患儿父母该基因组区域未见异常，提示该缺失为新生突变。患儿该杂合缺损区覆盖多个人类在线孟德尔遗传数据库（OMIM）基因，包含KCNQ2 基因、CHRNA4 基因等，属于致病性变异。根据患儿发作表现、脑电图特点等相关检查结果，明确诊断为KCNQ2 基因、CHRNA4 基因缺失所致MRI阴性额叶癫痫。

患儿明确诊断后，给予对症治疗：苯巴比妥15 mg，每12 h 1 次；奥卡西平口服液30 mg，每日2 次，逐渐加量。治疗当天起患儿再无癫痫发作，后遵医嘱出院。出院时奥卡西平加量至早60 mg、晚30 mg，患儿生命体征平稳。出院2 周复诊时，奥卡西平加量至早90 mg、晚60 mg。出院5周复诊时，奥卡西平加量至早90 mg、晚90 mg，苯巴比妥减量为15 mg，晚间口服1 次。患儿出院后至今无发作，目前5 月余，可扶坐、能认生，生长发育尚可。

2 讨论

目前对额叶癫痫的研究主要集中于大脑胆碱能系统的功能研究，但最新的研究［1］表明额叶癫痫与基因易患性密切相关。有研究［5］发现，部分额叶癫痫患儿有家族遗传性，其临床表现为夜间阵发的多动或强直发作，因此称这部分额叶癫痫为常染色体显性遗传夜间额叶癫痫（ADNFLE）。而对于没有家族遗传性却有相同临床表现的这部分额叶癫痫称为夜间额叶癫痫（NFLE）［6］。本例患儿以反复抽搐为主要表现，患儿发作症状具有重复性、刻板性、短暂性，但头颅核磁癫痫序列未见异常，经临床系列检查及基因检测后，最终明确诊断为额叶癫痫，给予奥卡西平及苯巴比妥治疗后症状显著改善。

对于额叶癫痫，目前报道有6 种不同的基因突变 致 病 ，分 别 为 CHRNA4、CHRNB2、CHRNA2、KCNT1、DEPDC5 和CRH。所有的突变都增加了对乙酰胆碱（ACh）的敏感性，进而显著增强皮质γ 氨基丁酸（GABA）的传递，并通过抑制性同步化进一步促进癫痫发生。然而，由于额叶癫痫遗传异质性高，只有约10%～15%的患者基因中发现CHRNA4、CHRNB2、CHRNA2、KCNT1 和 CRH 等 基 因 的 突变［7］。到目前为止，已发现在CHRNA4 基因中有5种氨基酸突变，其中四种为错义突变，包括S248F［8］、S252L［9］、T265I［10］和 R308H［11］，一 种 为 插 入 突 变263insL［12］。有 CHRNA4 基因突变的患者癫痫发作主要在入睡后几小时及晨起时，临床表现形式可为夜间突然睁眼、坐起、复杂和刻板的多动或强直发作［10］。有研究［13］报道，CHRNA4 基因突变可能是阵发性运动发育性运动障碍、遗传性癫痫及热性惊厥附加症、代谢紊乱综合征的致病基因。但在针对于中国额叶癫痫患者的CHRNA4 基因检测中并未发现上述致病性氨基酸突变，可能是由于CHRNA4 基因突变与人种不同有关［14］。

CHRNA4基因位于20q13.3，长约17 kb，共包含6 个外显子［15］。CHRNA4 编码烟碱型乙酰胆碱受体的α4 亚基，属于配体门控型离子通道家族，在突触的快速信号转导过程中发挥作用。CHRNA4基因突变可导致受体释放的钙离子异常，使得突触前释放的 GABA 减少，进而促进癫痫发作［16］。KCNQ2 基因位于20q13.3，与CHRNA4 基因相邻，此基因编码电压门控钾通道亚基［17］。目前关于KCNQ2、CHRNA4基因突变所致癫痫文献报道相对较多，而关于KC⁃NQ2、CHRNA4 等基因缺失的报道很少。FRANCH⁃ETTE等［18］曾在2013年报道了3个不相关的患者，他们的KCNQ2和CHRNA4基因缺失，表现为需要抗癫痫药物（AEDs）治疗的新生儿癫痫发作和不同程度的发育迟缓，其表型不同与典型良性家族性新生儿癫痫发作（BFNS），后者可不需要药物治疗。有报道［19］显示，在20q13.33 上的微缺失（包括KCNQ2 和CHRNA4）的表型与仅具有KCNQ2 缺失且无常染色体显性前额叶癫痫（ADNFLE）的表型难以区分。同时，几个 KCNQ2 和 CHRNA4 基因缺失的个案［20-22］病例均有不同的表型表现，包括学习障碍、过度松弛和斜视、畸形、轻度共济失调、神经发育迟缓和精神疾病。但OKUMURA 等［23］报道，KCNQ2和GHRNA4基因的缺失不影响癫痫表型，他们报道的3 例患儿无明显畸形特征，涉及KCNQ2 和CHRNA4 基因的20q13.33 微缺失的患者始终表现出良好的癫痫表型，KCNQ2 和CHRNA4 基因附近的限制性缺失的2名患儿的精神运动发育良好，而另外缺失较大的患者则观察到精神运动发育迟缓，表明KCNQ2 和CHRNA4基因的缺失并不影响精神运动发育。

本研究中，患儿染色体缺失区域相对较大，是否存在其他缺失的致病基因目前还很难定论。该患儿房间隔缺损是否与KCNQ2 及CHRNA4 基因缺失有关，尚不能定论。另外，本研究中患儿目前6 月余，现生长发育尚可，后期生长发育情况还需进一步随访观察。

综述所述，CHRNA4、KCNQ2 基因缺失患儿，临床可早期出现抽搐，呈现额叶癫痫表型，确诊后早期使用抗癫痫药物如奥卡西平可有效控制癫痫发作。临床上遇到早期抽搐患儿，应考虑到CHRNA4、KC⁃NQ2 基因缺失可能，但是要充分了解与CHRNA4、KCNQ2 基因相关的疾病，还有待更多基础和临床研究，对该基因不同部位缺失点进行具体功能性研究，明确与CHRNA4、KCNQ2 基因相关的疾病发病机理，需要对婴幼儿癫痫进行更广泛的筛查。