超氧化物歧化酶2与肿瘤关系的研究进展

易力，刘宏雷

1 河北医科大学第二医院病理科，石家庄050000；2 石家庄市第三医院神经外科

肿瘤是危害人类健康的重要疾病，影响其发生发展的因素复杂且众多，而机体的氧化与抗氧化平衡关系在其中发挥了重要作用。超氧化物歧化酶（SODs）是保护细胞免受活性氧（ROS）损伤所必需的抗氧化酶。已知SODs 在哺乳动物中有3 种同工酶，其中SOD2 是存在于人类线粒体中的一种重要的抗氧化酶，其表达影响着机体的氧化及抗氧化平衡关系，在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。SOD2 在多种肿瘤中差异表达，与患者治疗及生存预后密切相关。但是，不同的研究中关于SOD2 与肿瘤关系的报道并不一致，存在双向作用。深入探究SOD2 与肿瘤之间的联系，可以更好地为临床治疗提供新思路。 现就SOD2 与肿瘤的关系综述如下。

1 SOD2与肿瘤发生的关系

多项研究显示，SOD2作为肿瘤抑制子或启动子的功能与其作为线粒体氧化剂调节器的功能密切相关。超氧化物自由基O2•-是一种氧化剂，过量的O2•-会导致一连串的生理反应，对重要的生物大分子如DNA、脂类和蛋白质造成损害，从而和肿瘤的发生发展密切相关。SOD2 在细胞代谢中具有清除O2•-的功能，因此SOD2 传统上被认为是肿瘤抑制因子。在多种肿瘤中，参与氧化还原调节的酶在蛋白水平发生改变，使肿瘤组织中的抗氧化酶与正常组织相比明显减少。MARTIN 等［1］研究发现，人类食管癌中SOD2 表达降低与食管腺癌发病率升高相关。LENART 等［2］发现，杂合子SOD2 基因敲除小鼠及肝细胞缺陷型SOD2 基因敲除小鼠的肿瘤发病率较普通小鼠显著增加。在裸鼠异种移植瘤研究中，观察到SOD2 在某些肿瘤中的表达比正常组织中的表达降低，并且SOD2 过度表达可抑制肿瘤细胞的生长［3］。研究者认为，其原因可能是由于SOD2表达的减 少 或 丢 失，使O2•-和O2•-产 生 的 氧 化 剂（如ONOOO、H2O2和HO•自由基）增加，从而增加ROS介导的DNA 损伤，诱导肿瘤发生。另有研究显示，O2•-增加与有丝分裂有关，H2O2水平在G0/G1期升高；而在细胞周期的不同阶段，SOD2活性的变化与周期变化相似，提示SOD2 可能通过影响O2•-水平刺激细胞周期的进展。上述结果表明，SOD2表达缺失可能诱导肿瘤发生，该作用可能与其在肿瘤发生过程中对O2•-的抑制有关。

但是，也有研究发现SOD2 在某些肿瘤组织中表达升高。关于非小细胞肺癌的研究显示，肺肿瘤组织中SOD2 表达水平升高、过氧化氢酶表达降低，两者共同导致了细胞内过氧化氢增加，形成了加重DNA损伤和促进肿瘤发生的细胞内环境［4］。在膀胱癌细胞中，SOD2表达的增高伴随着过氧化氢酶活性的降低，使过氧化氢产生增加，导致对氧化还原敏感的促肿瘤基因表达上调［5］。ZHOU 等［6］研究显示，SOD2 可能通过调节AMPK 信号通路介导的能量代谢促进大肠癌的发生发展。近年来许多流行病学和实验证据都表明，肿瘤从早期的非侵袭状态发展到晚期的转移状态过程中，SOD2水平升高并影响肿瘤相关恶性表型。由上可见，SOD2在不同肿瘤的发生过程中发挥着不同的作用，是一种具有双向作用的关键酶。

2 SOD2与肿瘤细胞增殖的关系

同样，SOD2的双向作用也反映在和肿瘤细胞增殖的关系中。有研究报道，SOD2的低表达可促进细胞增殖。在对杂合性SOD2 敲除小鼠的研究中发现，降低SOD2 可增加氧化损伤蛋白水平和促癌相关激活蛋白1 的活性，模型小鼠皮肤癌细胞增殖增加［7］。使用人体组织芯片分析SOD2 在原发性卵巢癌、良性卵巢病变和正常卵巢上皮组织中的表达，发现使用siRNA 抑制SOD2 的表达可使卵巢癌细胞中的超氧化物含量增加70%，从而刺激细胞增殖［8］。在球囊损伤大鼠颈动脉中，siRNA 干扰抑制SOD2表达可促进损伤血管内膜的形成，而SOD2 过表达则抑制血管平滑肌细胞的增殖。GUO 等［9］研究指出，细胞穿透肽TAT 处理后的SOD2 穿透细胞膜能力增强，对肝癌细胞增殖有显著抑制作用。在患有侵袭性甲状腺滤泡细胞癌的小鼠中，SOD2的过度表达抑制了肿瘤的增殖。由此可见，SOD2过度表达可抑制多种肿瘤细胞的增殖。此外，在二羟甲基丁酸/对苯二甲酸诱导的皮肤癌变模型中观察到，SOD2表达是一个动态变化的过程，在从早期良性肿瘤发展到晚期恶性肿瘤的过程中逐渐增加［10］。细胞周期S 期SOD2 水平较低，G0/G1期细胞中SOD2 活性高于S期。以上研究表明，SOD2过表达可抑制肿瘤细胞增殖，在进展期恶性肿瘤中观察到的SOD2 水平升高可能是机体防御的结果。

另有研究认为，SOD2过表达能够促进肿瘤细胞增殖。NISHIDA 等［11］将甲状腺肿瘤和癌旁组织进行比较，发现SOD2 表达量在甲状腺弥漫性增生、腺瘤样增生和滤泡性腺瘤中有升高趋势；并且在甲状腺乳头状癌、滤泡癌中，SOD2 阳性表达率显著高于甲状腺癌旁组织。在卵巢透明细胞癌中SOD2 高表达，而随着SOD2 表达的降低，细胞的增殖及迁移能力显著降低。本课题组前期研究发现，肿瘤坏死因子α（TNF-α）可上调SOD2 并诱导人食管癌细胞增殖，而siRNA阻断SOD2的表达可抑制TNF-α诱导的细胞增殖。上述结果提示，SOD2的过表达也可以发挥促进细胞增殖的作用。由上可见，SOD2低表达及过表达均可促进肿瘤增殖，其具体作用机制尚不清楚。

3 SOD2与肿瘤细胞迁移和侵袭的关系

迁移和侵袭是恶性肿瘤的特征，SOD2在部分肿瘤细胞中发挥抑制其迁移和侵袭的作用。研究表明，SOD2 通过清除O2•-并抑制Akt磷酸化，可抑制血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞的迁移能力；而敲除SOD2 则增加了血管平滑肌细胞的迁移能力。TOMAS 等［12］研究显示，SOD2 表达升高可抑制前列腺癌细胞的侵袭和转移。一项关于脑胶质瘤和转移瘤鉴别的研究发现，脑原发肿瘤胶质瘤中SOD2 含量高于脑转移瘤［13］。不过，关于SOD2 抑制肿瘤细胞迁移和侵袭的文献报告十分有限，多数研究持相反观点。

多项研究显示，SOD2在肿瘤迁移和侵袭中有促进作用。在早期肿瘤病变和非转移性肿瘤细胞系中存在SOD2 表达的缺失，然而在转移性肿瘤病灶和高侵袭性肿瘤细胞系中SOD2 表达增加［10］。研究发现，SOD2 依赖的H2O2通过ERK-Slug 信号通路参与腺样囊性癌的转移，使用siRNA 敲低SOD2 可抑制腺样囊性癌细胞的转移能力。有研究使用不同转移潜能的舌鳞状细胞癌细胞系（高转移的UM1 细胞系和转移能力较低的UM2 细胞系），发现与UM2 细胞比较，UM1 细胞表现出更高的SOD2 活性和细胞内H2O2水平，SOD2 通过H2O2依赖的Snail 信号通路诱导舌鳞状细胞癌细胞的迁移和侵袭，siRNA 敲除SOD2 可显著减少肿瘤细胞的迁移和侵袭［14］。WANG等［15］研究显示，己糖激酶2可通过SOD2-H2O2途径增强舌鳞状细胞癌的转移潜能。此外，在乳腺癌的研究中发现，增加SOD2 表达以及减少线粒体葡萄糖氧化产生的ROS 可催化乳腺癌细胞脱离基质的反应，从而减轻肿瘤细胞失巢凋亡，促进肿瘤细胞转移［16］。和上述研究结果一致，本课题组在对肺腺癌A549 细胞的研究中发现，SOD2 是促进A549 细胞上皮间质转化和细胞迁移的重要因素，使用siR⁃NA 敲低SOD2的表达后，A549细胞的迁移及侵袭能力减弱［17］。由上可见，肿瘤细胞迁移和侵袭是一个复杂的涉及许多信号通路相互作用的过程，而SOD2对迁移侵袭的影响也是具有双面性的，但是在多数的研究中认为其高表达促进肿瘤细胞的侵袭和转移。

4 SOD2与肿瘤治疗的关系

SOD2与肿瘤耐药的关系是近年来提出的，因此受到人们的广泛关注。沉默调节蛋白3（SIRT3）主要定位于线粒体，在线粒体稳态和代谢调节中发挥重要作用。 在大肠癌细胞中，使用siRNA 敲除SIRT3 基因可降低SOD2 的表达和活性，并提高大肠癌细胞对抗癌药物的敏感度［18］。MA 等［19］发现，转录因子NF-E2 相关因子2 通过上调抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4（Gpx4）和SOD2 增强非小细胞肺癌细胞对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EG⁃FR-TKIs）的耐药性，而抑制Gpx4 和SOD2 则逆转了其对EGFR-TKIs 的耐药。奥沙利铂和大麻二醇联合治疗可降低人结肠癌细胞磷酸化内皮型一氧化氮合成酶水平和一氧化氮的生成，从而降低线粒体中SOD2 的水平，导致ROS 的产生，从而逆转奥沙利铂的耐药性。本课题组研究显示，TNF-α 可诱导人食管癌细胞对顺铂产生耐药性，转染SOD2 siRNA 可显著提高食管癌细胞对顺铂的化疗敏感度。关于SOD2 和肿瘤放射治疗关系的一篇综述报道，SOD2在某些肿瘤中发挥辐射保护作用，而在另一些肿瘤中发挥放疗增敏效应［20］。由上可见，SOD2高表达和肿瘤耐药呈正相关，而其和放射治疗之间的关系则在不同类型的肿瘤之间存在差异。关于SOD2 和肿瘤治疗相关研究报道较少，仍需要更多的研究进行证实。

5 SOD2与肿瘤预后的关系

多项研究认为，SOD2可以作为潜在的预测肿瘤进展和预后的指标。在人类口腔癌，尤其是中分化或低分化鳞状细胞癌患者和早期颊黏膜鳞状细胞癌患者中，SOD2的高表达与高生存率密切相关。在对240 例弥漫性大B 细胞淋巴瘤患者的研究中发现，SOD2 表达水平低的患者预后较差［21］。BECUWE等［22］认为SOD2 是预测乳腺癌转移进展的生物标志物，因为其在早期乳腺癌中表达降低，在晚期乳腺癌中升高，对提示乳腺癌细胞的增殖、侵袭和血管生成能力具有生物学意义。有学者发现，中枢神经系统白血病患者脑脊液中SOD2 的表达水平升高，提示白血病患者中枢神经系统受累，应及时采取预防性治疗措施［23］。腹腔镜结直肠癌根治术后，患者血清SOD2水平较术前降低，可用于评价手术效果及监测肿瘤进展［24］。MIAR等［25］认为，SOD2/过氧化氢酶和SOD2/Gpx1 比值可作为前列腺癌、结肠癌及肺癌进展和转移的标志物。除此之外，SOD2还具有作为无创性的肿瘤标志物的潜力。DING 等［26］使用定量蛋白质组学分析15 例肝细胞癌患者和15 例健康对照者唾液样本的SOD2 差异表达，发现肝细胞癌患者SOD2 表达增强，提示SOD2 可能成为检测肝细胞癌的潜在唾液生物标志物。以上研究结果普遍认为SOD2高表达的患者预后较差，但也有个别研究显示相反的结论。有研究发现，SOD2表达降低与侵袭性甲状腺或肾上腺癌患者的低生存率相关［14］。可见SOD2 在不同类型的肿瘤中与肿瘤预后关系的报道不尽一致，这可能与SOD2 在肿瘤发生发展的不同阶段所发挥的双刃剑的作用密切相关。如要将SOD2作为肿瘤标志物真正应用于临床，仍有待大样本实验进一步深入研究。

综上所述，SOD2参与了肿瘤的发生、增殖、侵袭和迁移，并在肿瘤的治疗及预后中起着重要作用，其表达和活性的改变贯穿于整个肿瘤的发展过程中，涉及多种信号通路的激活。在不同的肿瘤中，SOD2的作用并不一致。一方面，SOD2表达的缺失可以通过使氧化剂积累而导致肿瘤的发生；另一方面，SOD2表达升高意味着其氧化剂清除能力的增强，可使肿瘤细胞在氧化还原应激的情况下具有生存优势。因此，SOD2 与肿瘤的关系仍然未知，了解其动态改变有助于临床上更有针对性地对肿瘤进行治疗干预。