前列腺癌患者预后影响因素的研究进展

刘俊 董永超 徐东波 杨皓 丁豪帅 周昕 常德辉 蓝天

1甘肃中医药大学第一临床医学院（兰州730000）；2中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院泌尿外科（兰州730000）；3四川省宝石花医院泌尿外科（成都610000）；4深圳大学平湖医院泌尿外科（广东深圳518116）

前列腺癌（PC）在全球范围内的发病率呈显著上升趋势［1］。2018年在世界20 个地区统计中［2］，前列腺癌成为了14 个地区里最常见的男性癌症，并且其中有五个地区前列腺癌的病死率上升到了第二名仅次于肺癌。随着生活水平的提升，饮食结构的改变以及人口老龄化，我国近年来的前列腺癌发病率及病死率也呈现出直线上升的趋势［3］。目前对于前列腺癌并无特效的治疗手段，虽然早期患者治疗目的是根治前列腺癌，但是也无法避免复发［4］。根据目前的危险分层，即使同一分层选择相同的治疗方案，患者的预后情况还是存在显著的差异。因此，急需寻找新的预后预测因子，对当前的危险分层进行细分，区分出预后不良的患者及时更换治疗方案，改善此类患者预后。目前，对于预后的评估最简单可靠的就是诺莫图［5］，且易于临床中推广。建立高质量的诺莫图不仅可以对不同患者预后做出精准的预测，还可以减少不同医师之间对患者预后估计的差异。随着对影响前列腺癌患者预后因素研究的深入，患者基础因素（种族、年龄、饮食等）、实验室检查指标［前列腺特异抗原（PSA）、血清碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）等］、肿瘤学［TNM、Gleason 评分（GS）、循环肿瘤细胞（CTC）等］和分子生物学指标（非编码RNA、mRNA、DNA 等）均被发现与患者预后相关，其中肿瘤学和分子生物学与预后最为相关，故本文将从这两方面对前列腺癌患者预后影响的最新研究现状展开综述，旨在为患者危险分层及诺莫图的建立提供理论支持，推进个体化治疗的发展，改善患者预后。

1 肿瘤方面

1.1 Gleason 评分（GS）与ISUP 分组（GG）GS直接反映前列腺癌患者肿瘤的分化情况，随着GS的升高，肿瘤的组织分化程度越低，恶性度越高，患者的预后越差［6］。PERROT 等［7］对术后患者的生化复发（BCR）时间进行研究，发现GG ≥3 患者发生BCR 的风险明显高于GG ≤2 患者（HR=2.26，P=0.000 1）。部分患者术前GS 与术后GS 会发生升高或降低的情况，JANG 等［8］对术前与术后GS = 7 的患者发生BCR 的时间做了进一步研究，相比一直处于3+4 的患者，由4+3 降至3+4、3+4 升至4+3、一直处于4+3 的患者BCR 时间明显变差（HR= 1.675、1.908、2.699）。术前3+4 的患者发生BCR 的风险有时比4+3 的风险还高，而术后同样为4+3的患者发生BCR的风险也显著不同。SRIGLEY等［9］指出许多临床医生认为前列腺癌的GS 由最高级别评分决定，然而这种做法却与Gleason 系统的基本原理完全相反，即前列腺癌的行为是基于各种组织学模式的相对比例，而不仅仅是评分最高的模式，并且在众多的研究之中缺乏ISUP4 与5 之间对患者预后影响的研究。首先，在对患者预后的判断中，临床医生应更规范的使用GS 系统从而对患者的预后做出准确的评估，其次，术后的GS与前列腺癌患者的BCR 发生时间关系更加密切，探寻新的预后标记物可能会有助于对术前术后GS 发生改变的患者做出区分，对于预后较差的患者采取积极的新辅助治疗（内分泌治疗或局部放疗）将是一个不错的选择。

1.2 前列腺导管内癌（IDC⁃P）随着对前列腺癌组织学研究的深入，IDC⁃P 对前列腺癌患者预后的影响越来越突出，IDC⁃P 是前列腺癌的一种特殊组织学类型，WHO 将其定义为充满大的腺泡和前列腺管的恶性上皮细胞，保留基底细胞，具有：（A）实性或致密的筛状型或（B）疏松的筛状型或微乳头型，具有明显的核不典型（即核大小为6 倍正常或更大）或粉刺坏死［10-11］。KATO 等［12］发现随着GG的增加，患者术后BCR的风险显著增加，进一步证明IDC⁃P 对患者预后的影响。虽然PORTER等［13］研究发现前列腺癌患者进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）后有无IDC⁃P 的患者生存时间差异无统计学意义，但是并没有考虑两组患者之间的GG有显著差异，IDC⁃P阳性组GG明显低于阴性组，IDC⁃P 阳性的GG = 2 的患者预后与IDC⁃P 阴性的GG = 4 或5 的患者相当。TRINH 等［14］发现IDC⁃P是确诊BCR 时远处转移的独立危险因素（OR=6.27，P=0.015），但与BCR的时间无关，而首次BCR时远处转移的CSS降低了36%（P=0.007）。出现远处转移的患者预后较差，而IDC⁃P 阳性患者相比IDC⁃P 阴性也更容易发生远处转移，从而导致较差预后。这也可能是低GG 但IDC⁃P 阳性患者预后更差的原因之一。最近研究表明IDC⁃P 对预后有显著影响［15-16］，并提出应对其进行分级，但同时提到目前证据有限，仍需要进一步研究证实。目前的证据表明，IDC⁃P 阳性仍与前列腺癌患者预后较差密切相关。

KATO 等［17］发现IDC⁃P 阳性的患者在ADT 的治疗下部分会转变为阴性，且与诊断时即为阴性的患者预后相似，对前列腺癌患者的无进展生存时间（PFS）、癌症特异性生存率（CSS）及总体生存率（OS）均进行了研究，正如预测的那样IDC⁃P 持续阳性的患者预后显著较转阴及持续阴性患者差。所以将IDC⁃P 纳入前列腺癌患者预后的预测指标将会更准确预测患者的预后状况，指导临床诊疗活动的进行。尤其是对IDC⁃P 阳性，而GG 及T 分期较低的患者，既可以防止早期IDC⁃P 阴性患者的过度治疗又可以避免早期IDC⁃P 阳性患者延误治疗而导致患者不良预后的发生。对于IDC⁃P的研究仍有许多有待深入研究之处（包括与GG 的关系，是否可以像GG 一样量化、纳入PC 预后的评判标准、IDC⁃P 阳性患者的分子机制等），以便更好的应用于患者预后的预测，为患者提供个体化治疗方案，并且通过进一步对IDC⁃P 阳性患者的分子机制的研究，有望为此类患者寻找出新的治疗方向，改善IDC⁃P 阳性患者预后。

1.3 循环肿瘤细胞（CTC）CTC 在健康人与非恶性疾病患者血液中的数量非常低，而在转移性癌中的存在较为广泛，并且在各种转移性癌症中，转移性前列腺癌患者的标本阳性比例最高，CTC 被定义为包括圆形到椭圆形的形态，可见的细胞核（DAPI 阳性），细胞角蛋白染色阳性，CD45 染色阴性的细胞［18-19］。CTC 应用于CRPC 患者OS 的预测已得到临床广泛认可［20］。YANG 等［21］研究ADT 治疗高瘤负荷的mHSPC 患者进展为CRPC 的时间，将患者分为间叶性CTC+、CTC+/间叶性CTC⁃与CTC⁃三组，进展为CRPC 的时间分别为10.5、18、14个月，其中间叶性CTC+组与CTC+/间叶性CTC⁃和CTC⁃相比差异有统计学意义（P= 0.001）。LAERE等［22］发现CTC ≥5/7.5 mL 及第二次测量升高为患者OS 不良的独立危险因素。即使治疗方案不同，确 诊mCRPC 时CTC ≥5/7.5 mL 的患者OS 均不如CTC ＜5/7.5 mL 患者［23］。第二次测量CTC 升高明显增加了前列腺癌患者预后不良的风险，但是只在10～12 周进行了一次CTC 变化的测量，应进一步分组确认复测的时间，了解CTC 的变化，可能会更早发现患者预后不良的可能，及时改变治疗策略改善患者预后。

对于局限性寡转移的前列腺癌患者，减瘤性RP 也成为多模式治疗方式的其中之一，MANDEL等［24］发现对行减瘤性RP 的局限性寡转移前列腺癌患者，RP 前与RP 后6 个月时CTC ≥2/7.5 mL 均与进展为mCRPC 时间短及更差OS 显著相关。RP前的CTC 的C 指数优于基线PSA、LDH 水平、BAP（分别为0.69、0.66、0.56、0.5），联合使用时C 指数升为0.74，而RP 后6 个月时的CTC 的C 指数为0.95 并且与上述指标联合使用也没有进一步提高。CTC 计数与患者的预后显著相关，重点在于转移性前列腺癌患者的早期检测，对CTC ＜2/7.5 mL 的患者采取局部治疗往往可以取得较好的预后，而对于CTC ＞2/7.5 mL 的患者在采取局部治疗的同时需要联合一些其他治疗并且加强随访观察，及时调整治疗方案。而对于间叶性CTC+患者与CTC ≥5/7.5 mL 的mCRPC 在采取积极的治疗方案的同时需要探索新的治疗手段改善此类患者预后。

1.4 Ki⁃67Ki⁃67 反应肿瘤增殖程度，Ki⁃67 值越高说明肿瘤分化程度越低，肿瘤的恶性度也就越高。随着研究的深入，PASCALE 等［25］发现在前列腺癌患者中Ki⁃67 对患者预后的影响似乎与治疗方式的改变无关。其对Ki⁃67 进行了初步分组，发现随着Ki⁃67 增加，患者OS 显然更差，而且还发现Ki⁃67 与GS 存在明显的关联。GREEN 等［26］进一步研究证明Ki⁃67 是患者OS 的独立危险因素，并且相比于PSA 和GS 对预后影响更大。TRETIAKOVA等［27］发现在RP 的患者中，当Ki⁃67 的界值为5%的时候Ki⁃67 较高的患者就比较低的患者OS 更差。

在ADT治疗晚期前列腺癌患者中，Ki⁃67在CSS方面也显示出了同样的作用［28］。FANTONY 等［29］认为RP 后Ki⁃67 与发生BCR 的风险无关，虽然两个中心之间Ki⁃67 表达差异较大，但是两个中心的患者的平均Ki⁃67 表达均未达到5%，而且在不同分组中，Ki⁃67 越接近5%的组差异有统计学意义，而在＜5%的范围差异无统计学意义，也在侧面支持了Ki⁃67 ＞5%的患者有着更差的预后。在Ki⁃67 ＜5%时对患者的预后影响无明显差异，随着Ki⁃67的增加，前列腺癌患者的预后状况显著变差，对于Ki⁃67 高的患者应密切随访，及时更换治疗方案。目前对此类患者缺乏特效治疗方案，需进一步了解其机制，针对其原因进行靶向治疗

2 分子生物学方面

2.1 非编码RNA其中研究最多的便是微小RNA（miR），miR 是一类小的、非编码的内源性单链RNA 通过与靶信使RNAs（mRNAs）的3′⁃非编码区结合来调节基因的表达，参与细胞增殖、分化、凋亡和新陈代谢等过程［30］。miR 的表达程度与前列腺癌患者的发生、发展密切相关，具有诊断和预测患者预后的潜力［31］。最新的研究表明在前列腺癌组织中miR⁃20b、miR⁃93、miR153 及miR⁃191 均比正常前列腺组织表达增加，并且高水平的表达与较高的GS、临床T 分期、盆腔淋巴结转移及骨转移密切相关，相较于GS 与TNM 分期高表达的miR 可提供额外的OS 信息［32⁃35］。

CAI 等［36］发现miR⁃500 的表达增加也与前列腺癌患者的不良预后密切相关，抑制miR⁃500 的表达可有效抑制肿瘤的增殖与侵袭。他们还发现miR⁃500 的下调激活了人类组织因子途径抑制物（TFPI）的表达，TFPI 表达的减少又可以逆转miR⁃500 下调的抑癌作用，但是单独增加或减少TFPI对前列腺癌没有影响。表明miR⁃500 将是一个潜在治疗前列腺癌的靶点，而监测TFPI 可以有效评估其疗效如何。WANG 等［37］发现miR⁃1231 在前列腺癌组织中表达减少，其减少是前列腺癌患者预后的独立危险因素，而高表达的miR⁃1231 可通过靶向上皮生长因子受体（EGFR）抑制前列腺癌细胞的增殖与侵袭。

与miR 类似，长链非编码RNA（lncRNA）通过与内源性RNA 竞争直接靶向和调节DNA、RNA 和蛋白质靶标，从而发挥生物调控作用。lncRNA 中的富核转录因子1（NEAT1）和小核仁RNA 宿主基因7（SNHG7）均在前列腺癌组织中表达增加，且与GS 与TNM 分期密切相关。高表达的lncRNA 是前列腺癌患者预后的独立危险因素［38-39］。程树林等［40］发现AL451105.2 可以通过抑制miR⁃181a⁃5p 的表达，促进ZNF268 基因的表达从而对于前列腺癌的发生发展起着潜在的保护作用，但是其对前列腺癌患者预后的影响仍有待进一步研究。

2.2 mRNALI等［41］首先在RP患者中发现SAMD5 mRNA 的表达增加对患者BCR 有着显著不良的影响，并且与GS 及TNM 分期无关。随后其在前瞻性研究中SAMD5 过度表达与不良BCR 有关但是差异无统计学意义，为了进一步验证SAMD5 过度表达与前列腺癌患者发生BCR 的关系，LI 等证明SAMD5 高表达确实与术后BCR 风险增加有关，并且异质性较低。SAMD5mRNA 参与了丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导途径，并能正向激活JNK 激酶的表达，但是在前列腺癌中的确切作用机制还有待进一步研究。

CHEN等［42］则对溶质载体家族6成员1（SLC6A1）mRNA 对术后前列腺癌患者BCR 风险进行研究，结果发现SLC6A1 高表达在单因素及多因素分析中均与BCR 风险增加有关，可能是因为SLC6A1 对前列腺癌患者术后BCR 的影响与GG 及TNM 分期有关。不过，SLC6A1 过表达会导致活性氧（ROS）减少，而多西紫杉醇会诱导肿瘤细胞产生ROS 从而发挥抗肿瘤作用，在SLC6A1 过表达组中加入多西紫杉醇后ROS 显著少于SLC6A1 低表达组，这可能是多西紫杉醇耐药的机制之一。所以化疗对SLC6A1 过表达的患者来说不是一个好的首选治疗方案。ZHANG 等［43］发现前列腺癌患者血清中板状因子⁃4 变异体（CXCL4L1）与前列腺癌患者根治性切除术后预后状况显著相关，CXCL4L1 的表达降低与患者不良BCR 及OS 显著相关，说明CX⁃CL4L1 对前列腺癌患者的预后是潜在的保护因素，进一步探索其下游受体可能会为前列腺癌的治疗提供新的治疗靶点。

2.3 DNAPTEN 是已知的抑癌基因，PTEN 的缺失与许多癌症的发生发展密切相关，上述IDC⁃P 阳性患者就通常存在PTEN基因的缺失。HAMID等［44］对PTEN 表达减少与根治手术后前列腺癌患者的预后关系进行研究，结果发现低表达的PTEN 与前列腺癌患者发生转移风险及不良OS 独立相关。将PTEN 表达状态加入临床因素（年龄、GS 及TNM分期）的预测模型中，显著改善了预测10年后患者发生转移及死亡的准确性。说明了预测模型的完善对临床患者预后的判断及治疗方案的确定有着极为重要的作用。

识别并应用新的预后标记物对于改进前列腺癌患者预后预测的准确性有着重要意义，并且可以减少不同临床医生对预后判断的差异［45］，给予患者个体化治疗，改善不同前列腺癌患者的预后状况。VAN DEN EEDEN 等［46］对以17 个基因为基础建立的基因组前列腺评分（GPS∶0～100）与根治术后前列腺癌患者预后的关系进行研究，发现GPS 与根治术后患者发生BCR、远处转移及CSS 时间密切相关。

通过对前列腺癌患者分子机制的研究，这些因素不仅针对其机制进行靶向治疗，为前列腺癌患者提供新的治疗手段，也对前列腺癌患者的预后有着重要预测作用，为今后的研究提供了方向。

3 总结与展望

对于肿瘤，总的治疗方针是早发现早治疗，早期的肿瘤往往会有较好的预后，然而前列腺癌起病隐匿，早期很难察觉，大多数早期患者是通过体检发现，这也突出了前列腺癌早筛的重要性。目前，对于前列腺癌患者的预后判断主要依靠PSA、GS 与TNM 分期，根据不同患者的所处的分层选择相应的治疗方案。但是在目前的治疗方案下同一分层的患者的预后状况也大不相同，这便需要有新的预后指标对预后不良的患者进行区分，对有着不同预后的患者采取个体化治疗，改善潜在高危患者的预后。

本文通过对前列腺癌患者肿瘤及分子生物学两方面的最新研究进展进行综述，每个因素都对前列腺癌患者的预后有着独立的预测价值，并且还指出了临床中存在对GS 系统的误用。

根据我国PC 患者的特点，大多数患者就诊时便处于晚期失去根治机会，虽然患者上述指标不尽相同，但是目前缺乏相对应的靶向治疗，所以大多数患者都会被首先推荐行ADT 治疗，随后根据病情发展进行序贯治疗，从而导致患者的预后大不相同。临床医生急需新的判别方法将预后不良的患者进行有效区分，对预后不同的患者根据现有治疗措施推荐不同的治疗方案（局部治疗、靶向治疗、联合治疗等）。建立纳入各种独立影响患者预后因素的诺莫图将有效对患者进行分层，为不同分层的患者提供个体化治疗方案，并对高危患者进行密切随访，最大限度改善患者预后情况。

随着分子生物学研究的进一步深入，不但前列腺癌发生的分子机制将被进一步解释而且可以为前列腺癌患者提供新的治疗靶点，为前列腺癌患者提供新的治疗手段，进一步改善前列腺癌患者预后。