rhGH联合GnRHa治疗青春期非生长激素缺乏性矮小患者的疗效及对代谢的影响

梁祎，冷丽娜，马慧娟

(1.河北医科大学，河北 石家庄 050000，2.河北北方学院，河北 张家口 075000，3.河北省人民医院内分泌科，河北石家庄 050000)

0 引言

人体的生长发育受多种系统机制的调节，在儿童期主要受下丘脑-垂体-IGF轴机制调控，而青春期在受到下丘脑-垂体-IGF轴调控的同时，也受到下丘脑-垂体-性腺轴系统的调节，两个系统共同参与了骨骼的线性生长。此外身高的生长还受到基因、环境、营养等方面的影响。因此，任何调节环节的异常都可能会影响儿童的生长发育。

儿童期骨干与骨骺之间软骨板中的软骨细胞可以通过增值分裂增加长骨的长度进而实现身高的增长。而人体内由脑垂体分泌的生长激素可以促进软骨细胞的增值分裂，调节身高的增长。历经30余年的临床验证，重组人生长激素(recom binanthumangrowthhormone,rhGH)现已广泛应用于生长激素缺乏的矮小患儿的治疗，并逐渐应用于非生长激素缺乏症(慢性肾功能衰竭、特纳综合征、没有追赶生长的小于胎龄儿、普拉德-威利综合征、特发性身材矮小、和努南综合征、软骨发育不全等)所致的矮小症治疗中[1]。

促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analogue, GnRHa)是一种人工合成促性腺激素释放激素，是中枢性性早熟(central precocious puberty,CPP)患者治疗的首选药物。它通过竞争性结合垂体促性腺激素受体，在一过性刺激促性腺激素释放后，通过受体降调节和(或)受体后信号通路使促性腺激素分泌细胞对天然GnRH脱敏，以抑制下丘脑-垂体-性腺轴功能，减少LH、FSH的分泌，延缓第二性征的发展形成，被广泛地应用于性激素相关性疾病的治疗。CPP患儿由于性激素水平增高，生长加速，同时骨成熟加速，导致终身高低于靶身高。而GnRHa治疗可以延缓骨龄成熟、骨骺闭合，为身高增长获取更多的时间，起到促进身高增长的效果[2]。但由于GnRHa治疗减慢骨龄进展的同时，也使生长激素脉冲性分泌振幅降低，一定程度减慢了生长速度。部分儿童过度减速，会导致成年身高改善不显著。因此，单用GnRHa对成年身高的改善作用有限且差异很大。多个研究表明，GnRHa治疗CPP患儿过程中，线性生长减速过度而使预测成年身高不能进一步改善、失去继续应用GnRHa治疗的意义如加用药理剂量的rhGH，能显著促进身高增长，改善成年身高[3]。

目前，针对青春期前非生长激素缺乏性矮小(non-growth hormone deficient short stature, NGHDSS)患儿，在应用rhGH以改善身高增长速率以提高终身高方面，临床已达成普遍共识，但对于已进入青春发育初期的NGHDSS患者，单用rhGH治疗效果存在很大争议。这受到起始治疗时机、疗程等因素影响。与促进CPP患儿身高增长的原理相似，为了在增加青春期生长速度的同时，延长骨骼成熟时间以增大青春期生长潜能，临床上不乏将rhGH与GnRHa联合治疗应用于青春发育初期的NGHDSS患者的尝试。本文就目前临床最常见的非生长激素缺乏性矮小疾病——特发性身材矮小(idiopathic short stature, ISS)和小于胎龄儿(smaller for gestational age,SGA)，在青春期应用rhGH与GnRHa联合治疗的效果及对机体代谢的影响进行了综述。

1 对身高生长的影响

研究表明，GHD患者的成年终身高与青春期起始身高有关[4]，因此应尽力使青春期起始时的身高达到正常水平范围，使青春期前生长速率最大化。青春期身高的增长还与青春期起始年龄呈负相关[5]，青春期延迟或性激素分泌不足、性腺功能减退的GHD患者成年终身高会更高。此外还有研究表明青春期生长可以反映15%到20%的成年终身高[6]，因此对身材矮小的患者在这一阶段尝试进行生长调节是有必要的。综上，可以推测用GnRHa推迟青春期进展、减慢骨骼成熟速度能够提高成年终身高。这在治疗性早熟矮小中广泛应用，但对于青春期NGHDSS患者rhGH联合GnRHa治疗的获益以往研究有争论。

国内实验研究联合应用rhGH与GnRHa治疗青春期NGHDSS患者(rhGH起始剂量为0.11-0.22IU/(kg·d)，GnRHa 3.75mg、每 月1次),治 疗6个 月、12个 月 的 年 龄 身 高 标 准差(HtSDSCA)和骨龄身高标准差(HtSDSBA)均较治疗前依次升高(P=0.022)，治疗后12个月预测成年身高(PAH)平均升高6.4cm[7]。提示联合治疗对身高增长可能有促进效果。此外，两例研究对单用GnRHa与联合rhGH(初始剂量0.15IU/(kg·d)、维持剂量0.10-0.15IU/(kg·d)、每4周1次)治疗青春发育初期的 NGHDSS患儿进行了对照研究[8-9]，尽管GnRHa治疗方案不同，但均观察到联合治疗2年后，生长速率(GV)、HtSDSCA、HtSDSBA、预测身高标准差(PAHSDS)变化有统计学意义(均P＜0.05)，且效果显著优于单用GnRHa治疗，也支持联合治疗对身高增长的促进作用。为了探究联合治疗的长期影响，有研 究 应 用rhGH联合GnRHa治 疗3年(rhGH 0.14 IU/(kg·d)，GnRHa 3.75mg、每4周1次)，发现与未进行任何治疗的对照组相比，青春期NGHDSS患者的HtSDSBA和PAH显著升高，其中女性患者PAH增加8.0cm，男性患者PAH增加10.4cm[10]。继续随访到终身高发现，终身高可获益4.9cm(其中50%数据失访)[11]，进一步证实了联合治疗对青春期NGHDSS患儿身高增长的促进作用，并可有效增加成年终身高。

但也有研究结果不支持上述观点，一项针对青春期初期的(ISS)女童的研究发现，先经过rhGH治疗10.95±1.42月，然后继续应用rhGH联合GnRHa治疗22个月，发现骨龄身高标准差(HtSDSBA)从——2.2升高到-1.2，但无统计学意义[12]，考虑该研究样本量较小，可能存在较大误差。另一项研究观察到rhGH联合GnRHa治疗2.5年，不能改善ISS患者的终身高[13]，不过考虑此项研究中rhGH及GnRHa剂量较小(rhGH 0.1 IU/(kg·d)、每周6天，GnRHa 0.3 mg/(kg·d)、每4周1次)，身高增长速度及生长潜能的增加可能较小，且不排除其他影响身体发育的外界因素干扰，影响了终身高的增长。

此外，有研究发现rhGH联合GnRHa治疗青春期NGHDSS患者3个月时的GV低于单用rhGH治疗组(P=0.011)，单用组△PAH显著高于联用组(P=0.028)，且与GnRHa使用与否显著相关；但治疗后12个月，联用组△PAH超过单用组，两组患者治疗后PAH无显著差异[7]。联合治疗后PAH增高更显著，因此可以推测GnRHa使用对短期内身高增长速度有抑制作用，但长期治疗对终身高增长的贡献更多。提示GnRHa可有效延缓骨龄增长，增加青春期生长潜力，长期治疗更有利于身高增长。

2 对机体代谢的影响

2.1 对胰岛素敏感性的影响

国内研究发现，青春期NGHDSS患儿经rhGH和GnRHa联用治疗12个月后，出现空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)较治疗前升高的现象，但与单用rhGH治疗12个月相比，这些观察指标间的差异无统计学意义[7]。对于SGA患儿，研究发现GH治疗量无论是1 mg/(m2·d)还是2 mg/(m2·d)，联合2年的GnRHa治疗后胰岛素敏感性相似，且联合治疗相比于单用GH治疗对胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能没有长期不利的影响[14]。而有研究发现单用rhGH治疗ISS患儿4个月后FINS升高[15]，但观察到终身高时FINS与未经治疗的对照组相比没有显著差异[16]。表明尽管单用rhGH治疗短期内会升高FINS，但治疗至终身高时对其水平无不良影响，因此可推测长期联用治疗对FINS等指标的影响也无不良作用。

此外，有研究观察到联合治疗NGHDSS患者3年后，其FBG、FINS均在正常范围[10]。对于ISS患儿，联合治疗组与未接受治疗的患者相比，达到终身高时HOMA-IR没有明显差异[17]。进一步支持长时间联合治疗对患者的FBG、FINS、HOMA-IR无不利影响。

另外有研究发现正常儿童在青春期会出现一过性的胰岛素抵抗，随着青春发育结束，胰岛素敏感性恢复正常[18]，提示rhGH联合GnRHa治疗期间血糖、胰岛素的升高及胰岛素敏感性下降可能是生理性的。

2.2 对脂代谢的影响

垂体前叶分泌的GH有胰岛素样效应，还可以促进糖异生及脂肪动员。GHD患者由于缺少GH多患有代谢紊乱，包括腹部肥胖、血脂异常、高血压和血糖受损，并且动脉粥样硬化和心血管疾病的发病率也较正常人增高[19]。而生长激素治疗有助于GHD患者恢复正常的身体组成，降低舒张压，改善血脂异常，降低整体心血管风险[20]。血脂异常和胰岛素抵抗也是SGA患儿的一个显著特征，他们成年后代谢并发症的风险增加[21]，已有研究表明生长激素治疗对SGA患者的身体成分和脂质代谢有好处，甚至还有日本学者研究报道GH可能具有抗动脉粥样硬化的医学潜力[22-23]。近期还有研究表明接受rhGH治疗的SGA患者相比于未接受任何治疗者，停止治疗5年后血脂改善更佳，且对心血管健康无不良影响[24]。除了SGA患儿，一项以儿童和青春期ISS患儿为对象的研究发现，rhGH治疗4个月后，总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值(LDL-C/HDL-C)均较治疗前下降[15]，也支持rhGH治疗可改善血脂异常的作用。但有学者对rhGH的调脂作用持怀疑态度，他们发现随访ISS患儿至成年终身高的整个过程中，生长激素组和安慰剂组的平均TC、LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)或甘油三酯(TG)水平在任何时间点上均无显著差异,且根据之前的研究[25]推测TC、HDL-C、LDL-C的降低可能与正常青春期发育有关[16]，rhGH治疗虽没有明显的改善脂代谢异常，但对脂代谢无其他不良影响。

目前，针对rhGH联合GnRHa治疗对常见的NGHDSS患者血脂的影响，尚缺乏相关研究。国内研究发现，联用组TC、TG、HDL-C、LDL-C、TG/HDL-C均无明显变化，单用rhGH治疗组与联用组组间比较，治疗期间血脂无明显差异[7]，提示rhGH联合GnRHa治疗对血脂无明显影响。联合治疗是否可以改善脂代谢异常，仍需进一步研究。

2.3 对肝功能的影响

非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是人体发生胰岛素抵抗时在肝脏的表现。GHD患者缺乏GH对糖脂代谢的调节，多易患有肝功能的损害。动物实验和人的研究也已证明NAFLD与GHD有相关性[26]，还有研究表明用rhGH治疗垂体前叶功能低下并伴有NAFLD的GHD患者6个月后，可以显著降低ALT、AST水平，减轻组织学上肝硬化和纤维化的表现[27]，反映了rhGH对肝脏的保护作用。

针对rhGH联合GnRHa治疗对NGHDSS患者肝功能的影响的研究同样较少，有研究发现单用rhGH治疗组，与治疗前相比，治疗后ALT和AST有所降低，肝功能得到改善；而联用组出现ALT升高，3个月时ALT的升高具有统计学意义，但尚在正常范围内，因此不排除生理波动可能[7]。此外，一项针对ISS患者的小样本研究表明，rhGH和GnRHa联合治疗1年后，患者的肝功无明显变化[28]，尚不能证实联合治疗的肝功能保护作用。考虑到目前无有力证据证实长期GnRHa治疗对肝功能无影响亦或是存在有利作用，因此联合治疗过程中应定期复查肝功能，密切关注转氨酶等变化。

2.4 对甲状腺功能的影响

目前鲜有报导针对rhGH联合GnRHa治疗对垂体-甲状腺素轴作用进行研究。以往研究认为，GH可抑制垂体对促甲状腺激素释放激素(TRH)的反应，导致TSH降低，并可引起T3增高以刺激TSH的释放[29]。还有研究认为，GH可以增强组织中I型碘化甲腺原氨酸脱碘酶活性，降低III型碘化甲腺原氨酸脱碘酶活性，促进T4向T3的转化，造成FT4降低、FT3升高[30]。而在GnRHa治疗CPP患儿时，随访40个月过程中，发现FT4、TSH较治疗前无明显变化(P＞0.05)，FT3较前显著降低(P＜0.05)，但并未发现明显甲状腺功能障碍[31]。对rhGH联合GnRHa治疗iCPP女童的一项meta分析结果也表明了联合治疗对甲状腺功能无不良影响[32]。对于NGHDSS患者，国内有研究发现联合治疗后FT3、FT4无明显变化，治疗后9个月TSH降低(具有统计学意义)，但仍在正常范围内[7]，考虑到联用组与单用rhGH治疗组甲状腺功能无组间差异，因此认为TSH在正常范围内的降低可能与GH抑制TRH分泌有关。

尽管现有研究结果表明rhGH联合GnRHa治疗可能对甲状腺功能无不良影响，但相关研究较少，治疗过程中还应注意监测甲状腺功能，及时干预。

综上所述，对于青春期NGHDSS患儿，应用rhGH联合GnRHa是一种有效的治疗手段，长期联合治疗可延缓骨龄增长，实现增加成年终身高的目标。但由于治疗经验及水平有限，长期、大样本及随机对照研究较少。现阶段研究结果提示联合治疗不会影响人体对胰岛素敏感性，对脂代谢无明显影响或可改善脂代谢异常，对肝功能及甲状腺功能均无不良影响,但应注意监测其变化。对于儿童及青春期NGHDSS患儿应结合患儿实际情况制定个体化治疗方案，长期治疗效果及影响仍需我们进一步观察研究。