小胶质细胞与多发性抽动症、强迫症及链球菌感染性相关疾病的研究

2021-01-08廉文君段培陆相朋卢婷婷郑宏

世界最新医学信息文摘 2021年32期

关键词：抽动症强迫症胶质

廉文君，段培，陆相朋，卢婷婷，郑宏

（河南中医药大学第一附属医院，河南郑州 450000）

0 引言

神经免疫相互作用如今越来越受到重视，小胶质细胞能够参与免疫的初始反应，识别病原体，并吞噬清理脑内细胞碎片，是中枢神经系统的“巨噬细胞”[1]，调节大脑发育，维持神经元网络和损伤修复，也是一系列神经精神疾病的病理生理学的潜在促成因素。

1 小胶质细胞与神经系统相关疾病

1.1 小胶质细胞与多发性抽动症

多发性抽动症（Tourette syndrome，TS）发病年龄主要集中在儿童期，是一种以抽动为主要特征的神经精神性疾病，有时可合并注意力缺陷与多动、强迫症或行为障碍，它的发病年龄主要集中在4-8岁，男女之间发病率差别显著，大约为3.6:1。据流行病学统计分析得出，TS发病率呈逐年升高的趋势[2]。然而有关TS的发病机制至今尚不能明确解释，其主要与免疫因素，环境心理因素，遗传因素，生物化学等多种因素相关。当下研究显示免疫调节异常作为一个新发现的致病因素可能导致TS的发生[3]。Lennington[4]等人在对TS患者大脑的尸体解剖中发现纹状体中CD45 +小胶质细胞的数量上升同时伴随有炎症因子的表达，这表明TS患者基底神经节的小胶质细胞活化存在异常。Kumar A等使用体内正电子发射断层显像（PET）成像，其中N-[11C]甲基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰(11C-PK11195)（PK）作为显像剂是与转运蛋白结合的配体，转运蛋白由活化的小胶质细胞表达。在多发性抽动症儿童双侧尾状核中科研观察到PK结合的增加，这也提示了炎症性小胶质细胞的活化[5]。

此外，抽动障碍的动物模型有助于阐明小胶质细胞在其病理生理学中的作用。组氨酸脱羧酶（Hdc）是组胺（HA）生物合成的关键酶[6,7]，研究发现将Hdc基因敲除后小鼠模型表现出类似TS的抽动行为，重现了TS的核心现象，因此也被认为是解释抽动症具有强烈效力的动物模型。通过观察显示小胶质细胞在正常小鼠纹状体中呈现出原始状态，而来自这种小鼠模型的小胶质细胞却表现出减少的树枝状化状态和炎症因子的正常表达[8]。在动物模型中小胶质细胞的总数量没有发生改变，但表达胰岛素样生长因子1（IGF-1）的小胶质细胞数目消减，而小胶质细胞IGF-1的表达在神经元的信号传导中扮演着重要角色[9]。

1.2 小胶质细胞与强迫症

强迫症(obsessive-compulsivedisorder，OCD)的患病率为1%-3%，该病表现为反复出现令人痛苦的强迫思维和/或强迫行为[10]。在儿童和青少年中，强迫症表现为双峰型发病年龄：第一次高峰出现在8-12岁左右，即所谓的“早发型强迫症”，第二个在青春期后达到高峰。强迫症发作的双峰年龄与不同的病因相关,发病较早的患者可能比迟发型患者具有更强的遗传或生物学成分。据家庭调查结果提示，小年龄患儿的亲属之间患此病的概率相对较高[11]。

Hox(Homeobox)基因被认为是调节发育的相关基因，而Hoxb8是哺乳动物 Hox复合体的其中一员，是决定其前后轴反应的39个转录因子中的1个家系[12]。2002年，Greer等[13]第一次提出将Hoxb8基因敲除所建立的动物模型，寻找Hox基因和神经发育之间的联系，研究发现当Hoxb8基因敲除之后，这些小鼠都表现出毛发的缺失，自残样行为以及长时间重复的自我修饰，这就与强迫症的某些重复行为类似。研究表明Hoxb8基因标记的小胶质细胞来源于骨髓，主要分布在大脑的眶额叶皮层、扣带回等，这些区域与强迫症患者发病时所关联的脑区部分相重合。科学家们通过将强迫症小鼠模型中小胶质细胞移除，并将健康小鼠的骨髓移植给患病小鼠，发现患病小鼠模型的异常行为也得到了改善[14]。

此外，强迫症患者的谷氨酸能信号传导在病理生理上也存在严重的失调。其中谷氨酸失调与小胶质细胞之间的异常密切相关，这种相互作用也在Rett综合征中被发现，Rett综合征是一种自闭症谱系障碍疾病，发病机制在于甲基CpG结合蛋白2基因（MECP2）的突变，突变会引起小胶质细胞释放出更高水平的谷氨酸，而小胶质细胞衍生的谷氨酸对神经细胞的树突和突触具有神经毒性作用，造成疾病病理生理上的变化[15]。

1.3 小胶质细胞与PANDAS

强迫症和多发性抽动症常在儿童时期发作，在一部分病例中，急性发作在时间上与一系列传染病一致，尤其是与链球菌相关；这种临床综合征被定义为PANDAS，或更普遍的儿科急性发作神经精神综合症（PANS）。链球菌既是正常大脑发育和功能的重要调节因子，也是一系列神经精神疾病的病理生理学的潜在促成因素。诊断PANDAS制定的标准包括：1）OCD和/或抽动障碍的存在; 2）儿科发作; 3）症状严重程度的偶发过程; 4）与链球菌感染有关; 5）与神经异常相关，包括手指和脚趾的钢琴弹奏舞蹈动作[14]。最近在一项有关PANDAS小鼠模型的实验中评估了鼻内A群链球菌（GAS）感染对小胶质细胞的作用，重复给予鼻内GAS接种，导致小鼠嗅球小球层中CD68+活化的小胶质细胞数量增加,也说明了小胶质细胞与PANDAS的某种联系[15]。

2 可能机制

2.1 神经保护与神经变性

小胶质细胞体积小，起源于中胚层，被激活时体积变大，成“阿米巴”状，并分泌多种细胞因子，介入免疫反应。小胶质细胞未被激活时 (M0表型)呈分叶状，当受到外界环境刺激时，静止状态的小胶质细胞可被激活成活化状态，活化的小胶质细胞被分为M1型和M2型。M1型小胶质细胞释放促炎因子和毒性物质，帮助病原体清除，但过度激化的小胶质细胞会释放过多神经活性物质，对神经元产生毒性作用，对组织造成损伤。而M2型小胶质细胞则通过抑制过度炎症反应，促进组织修复和神经元再生，实现对神经保护的作用。在一些没有明显的神经变性发生的神经精神障碍疾病中，小胶质细胞的活化状态调节异常可能造成神经保护功能的失败。CX3CR1是小胶质细胞的特异性受体，研究显示缺乏CX3CR1的小鼠表现为脑内小胶质细胞出现过度激活，以及表现出类似自闭症谱系障碍表型的行为异常。CX3CR1是神经胶质细胞通讯的关键分子，并在神经保护中发挥作用，敲除此关键分子破坏了小胶质细胞的神经保护作用或调节功能[16]。

2.2 小胶质细胞的突触修剪

通过信号传导所触发的神经活动能持久地改变突触功能和结构，这种特性被称为突触的可塑性[17]。突触可塑性的变化不但可以影响到功能的表达，也可以通过突触修剪或突触剥夺引起突触结构的改变。小胶质细胞通过产生和突触有关的活性成分影响突触的结构变化，调节小胶质细胞的活化形式，达到对突触可塑性的调控。而突触修剪是形成大脑回路和正常连接所必需的过程，在大脑发育阶段，突触的可塑性处于高度的活跃状态，产生突触修剪功能，较弱或者无用的突触连接被消除，留下较强的连接。CX3CR1敲除后的小鼠模型表现出突触修剪功能受损及海马区突触后电位的兴奋性降低，表明一旦小胶质细胞的功能受到损害也会影响突触功能的发挥[16]。研究表明，在小鼠正常的发育过程中小胶质细胞可吞噬突触体并发挥突触修剪作用[18-19]，通过破坏趋化因子或趋化因子受体信号通路破坏神经元与小胶质细胞相互作用，导致一系列神经和行为异常[20]。此研究反映出了小胶质细胞在大脑发育中的重要性，以及对突触修剪作用发挥的重要影响。