免疫性不孕症中西医发病机制及治疗研究进展※

刘卫丽 尹巧芝

(成都市新都区妇幼保健院外科，四川 成都 610500)

不孕症是指女性有规律性生活，未采取任何避孕措施至少1年仍未受孕者；或曾孕育过，未避孕又1年以上未再受孕者。由于机体异常免疫导致的不孕症称为免疫性不孕症。17世纪前有学者发现，抗精子抗体(AsAb)存在于部分不孕症患者血清中[1]，免疫性不孕症便被进一步认知。 据世界卫生组织(WHO)报道，免疫所致的不孕占10 %～30%[2]。不同免疫抗体引起不孕症的免疫机制各异。近年来，现代医学治疗免疫性不孕症主要采取免疫抑制法、避孕套隔绝法、辅助生殖技术等，但疗效欠佳，且价格昂贵。大量临床研究表明，中医可有效提高患者机体免疫力，且方法众多，价格适中，易被患者接受。另外，中西医结合诊疗免疫性不孕症的报道逐年增多，临床疗效显著。兹将免疫性不孕症中西医发病机制及治疗研究进展综述如下。

1 中医病因病机

免疫性不孕症属中医学无子、滑胎、坠胎范畴，证属本虚标实，以肾虚、阴阳气血冲任失调为内因，湿热瘀毒等为诱因[3]，气血失调、产后不洁、湿毒内侵、冲任受损而致胞脉瘀阻、肾虚血瘀，难以成孕。以肾为主，涉及肝、脾。素体真阴亏，肝火旺，增加对精子的敏感性，产生AsAb；湿热瘀阻损害肝肾阴精，加重免疫反应[4]。魏绍斌教授认为，免疫性不孕症主因脾肾虚损、肾精气不足、脾失健运，其次为湿热瘀阻等[4]。毛惠教授认为，免疫性不孕症由先天肾阳虚损，后天脾胃失运，气血亏虚，冲任失调所致[5]。国医大师夏桂成认为，免疫性不孕症以肝肾阴虚较多，或以阳虚夹瘀为主[6]。其中肝肾阴虚者多以免疫功能亢进为主，表现为月经正常或先期量少；阳虚夹瘀证者多有月经正常或易延后。现代医学研究证明，免疫功能与肾关系密切，肾主骨生髓，骨髓是机体重要的中枢免疫器官，是免疫细胞发生、分化、发育、成熟的场所，在免疫应答中起重要作用[7]。

2 现代医学发病机制

现代医学认为，免疫性不孕症主要与机体的免疫异常有关，相关抗体主要有抗子宫内膜抗体(EmAb)、AsAb、抗卵巢抗体(AoAb)、抗心磷脂抗体(AcAb)、抗绒毛膜促性腺激素抗体(AhCGAb)、抗透明带抗体(AzPAb)等，免疫抗体不同，其免疫机制影响受孕的环节各异[8]。AsAb激发女性对精子形成免疫反应；EmAb损伤子宫内膜腺体，影响糖原分泌，使胚胎失养，干扰受精卵着床、胚囊发育；AoAb抑制卵母细胞成熟，减少卵母细胞数量；AcAb抑制纤维蛋白溶酶原激活剂与血栓调解素的释放，改变滋养层细胞功能，形成血栓，影响排卵期子宫供氧和供血；AhCGAb为特异性结合人绒毛膜促性腺激素表面抗原所形成的自身抗体，具有灭活人绒毛膜促性腺激素，使性激素水平发生紊乱的作用。甲状腺自身抗体是导致不孕、流产等危险因素之一[9]。作为一种磷脂自身抗体的抗β2-糖蛋白1抗体异常升高是导致自然流产主因，其可致子宫内膜、绒毛膜血管内血栓形成，影响胎盘形成和定植[10]。作为一类调控机体自身免疫反应的T淋巴细胞，调节性T细胞(Treg)水平降低也可能是不孕症发生的因素之一[11]。自身抗体水平可有效反映不孕症患者的自身免疫水平及其紊乱程度。

3 中医治疗

近年来，诸多研究通过中医辨证论治，依据中药药性、药效及归经，对症用药；通过全身经络系统，对症选穴，发现中医药可改善子宫及盆腔血液循环，调节血清抗体水平，强化淋巴细胞的转化，从而促进免疫蛋白水平提高，保护免疫细胞，增强免疫力，并可通过调整自主神经从而调节机体免疫，消除异常抗体。

3.1 中药治疗 魏绍斌善用寿胎四君子汤加减补肾健脾，辅以清热、除湿、祛瘀，配合玉屏风散、红景天益气扶正[4]。陈慧侬教授认为，免疫性不孕症多见于湿热瘀阻，选用清抗汤(药物组成：穿心莲、黄柏、两面针、三七粉、山药、赤芍、丹参、桃仁、茯苓、甘草)清利热湿，化瘀活血。诸药同用，能抑菌抗炎，发挥类激素样免疫抑制作用，抑制抗体生成从而提高受孕率。另强调补肾调周，循时用药：经期合桃红四物汤，经后期血海空虚加四物汤或左归饮，黄体期酌加补肾壮阳之品，经前期酌加疏肝养血活血药[12]。现代药理研究表明，玉屏风散可增强机体免疫力，抗病毒，抗感染等[13]；红景天的多糖成分可参与细胞免疫、体液免疫[14]。赵成元等[15]应用消抗灵(药物组成：丹参、赤芍、红花、枸杞子、熟地黄、当归、白芍、益智、黄芪、党参、菟丝子、鹿角霜、山茱萸、香附、牡丹皮、泽泻、甘草)治疗214例血清AsAb、EmAb阳性免疫性不孕症患者，并与对照组应用醋酸泼尼松片+维生素C片 +维生素E软胶囊治疗63例对照观察。结果：治疗组总有效率91.1%，对照组总有效率81.0%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。

3.2 针药结合治疗 谢丽凤[16]应用滋肾活血汤(药物组成：当归、赤芍、白芍、山药、生地黄、山茱萸、丹参、牡丹皮、柴胡、生蒲黄、白花蛇舌草、生甘草)内服联合穴位埋线(取穴：膈俞、肝俞、肾俞、气海、关元、卵巢、三阴交)治疗EmAb阳性致免疫性流产或不孕患者46例，并与对照组应用醋酸泼尼松片、阿司匹林肠溶片治疗32例对照观察。结果：治疗组总有效率91.3%、妊娠率43.47%；对照组总有效率68.75%、妊娠率15.00%。治疗组总有效率、妊娠率均高于对照组(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组，可能与中药联合穴位埋线具有调理经络气血、脏腑功能，改善盆腔及子宫血液循环，提高机体免疫力有关。何虹[17]应用针刺(取穴：双侧次髎、肝俞、关元俞、肾俞、太冲及三阴交)联合加减归肾方(药物组成：熟地黄、菟丝子、枸杞子、制何首乌、桑寄生、女贞子、山药、山茱萸、淫羊藿)治疗AsAb阳性不孕症患者36例，并与对照组应用加减归肾方治疗36例对照观察。结果：2组治疗后脑啡肽(ENK)水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，针药结合疗效优于单用中药，可能是因为加减归肾方通过补肾健脾益气来调节机体免疫平衡，抑制病理性免疫反应，改善受孕环境。针刺选穴旨在补肾气，滋先天，提高机体免疫力及受孕率。针药结合效果更佳。

3.3 穴位疗法 洪壁芬等[18]应用自血穴位(取穴：血海、三阴交、足三里、肝俞、肾俞)注射治疗免疫性不孕症32例，并与对照组应用醋酸泼尼松片治疗30例对照观察。结果：治疗组总有效率78.13%,对照组总有效率43.33%，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组，可能因自血穴位注射疗法融合放血、针刺、穴位注射而发挥综合作用,放血有增强细胞活力作用，选用补肾疏肝健脾穴可双向调节生殖激素水平，自血可引起局部自身溶血现象，使机体内产生组胺样物质，增强肾上腺皮质功能，调整自主神经，从而调节机体免疫，消除异常抗体。段礼宁等[19]采用穴位埋线(取穴肾俞、太溪、肝俞、太冲、三阴交)配合耳穴贴压(取穴肾、肝、交感、内分泌)治疗免疫性不孕症患者30例。结果：总有效率93.3%。可能因埋线选穴均以补肾疏肝为主，且羊肠线埋在穴内刺激经络，产生持续性生物刺激，调节经络脏腑气血功能，促进代谢, 并能双向调整机体免疫功能[20]。耳乃宗脉所聚，耳穴主要补肾、养肝、充养冲任，并可调控神经和神经体液途径，调节机体内分泌系统、免疫系统而促孕[21]。

4 现代医学治疗

目前，现代医学治疗免疫性不孕症的方法有针对病因治疗，如输卵管堵塞、炎症粘连等采取有效的手术疗法；还有对症治疗，包括促卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素(LH)的分泌，如枸橼酸氯米芬胶囊等，抗氧化药物如维生素E、维生素C及转移因子等。自身抗体阳性者免疫抑制疗法诸多，包括阿司匹林、糖皮质激素、肝素及其联合应用等，以糖皮质激素治疗较多。另外还有辅助生殖技术等。刘燕萍等[22]应用常规安胎疗法联合接受丈夫或第三者外周血淋巴细胞免疫治疗免疫性不孕症及反复性流产患者25例，并与对照组应用常规安胎疗法治疗25例对照观察。结果：治疗组封闭抗体阳性率92.0%、再次妊娠成功率84.0%；对照组封闭抗体阳性率64.0%、再次妊娠成功率56.0%，2组封闭抗体阳性率、再次妊娠成功率比较差异均有统计学意义 (P<0.05)；治疗组不良妊娠结局发生率4.8%，对照组不良妊娠结局发生率28.6%，2组不良妊娠结局发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组疗效优于对照组。榻少平等[23]应用注射用母牛分枝杆菌(冻干粉)联合醋酸泼尼松片治疗AsAb阳性免疫性不孕症患者40例，并与对照组应用醋酸泼尼松片治疗40例对照观察。结果：治疗组AsAb转阴率95.00%、1年后妊娠率62.50%，对照组AsAb转阴率75.00%、1年后妊娠率40.00%，2组AsAb转阴率、1年后妊娠率比较差异均有统计学意义(P<0.05)。原因可能是作为一种双向免疫调节剂的母牛分枝杆菌能通过调节外周血T淋巴细胞水平，从而改善巨噬细胞毒作用及抑制AsAb的产生。衷莉娟等[24]应用醋酸泼尼松片联合宫腔内人工授精(IUI)治疗免疫性不孕症患者190例，并与对照组应用醋酸泼尼松片治疗190例对照观察。结果：治疗组成功活产率44.21%，对照组成功活产率20.00%，2组成功活产率比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组AsAb转阴率81.13%，对照组AsAb转阴率40.40%，2组AsAb转阴率比较差异有统计学意义(P<0.05)。王文娟[25]应用醋酸泼尼松片+维生素C片+维生素E软胶囊+转移因子胶囊联合治疗免疫性不孕症患者68例，并与对照组应用醋酸泼尼松片+维生素C片 +维生素E软胶囊治疗68例对照观察。结果：治疗组总有效率89.7%，对照组总有效率70.6%，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05) ；治疗组不良反应发生率8.8%，对照组不良反应发生率10.3%，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05) 。

5 中西医结合治疗

目前，中西医结合治疗免疫性不孕症主要为针刺、中药与辅助生殖技术、激素类药物联合应用，具有总有效率高、不良反应少、免疫抗体转阴率高的优势。张芸榕等[3]应用加味六味地黄汤(药物组成：熟地黄、山药、山茱萸、茯苓、泽泻、牡丹皮)联合醋酸泼尼松片治疗 AsAb阳性免疫性不孕症患者47例，并与对照组应用醋酸泼尼松片治疗47例对照观察。结果：治疗组血清及宫颈黏液中AsAb转阴率高于对照组 (P<0.05)；对照组不良反应发生率17.02%，治疗组不良反应发生率14.89%，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义 (P>0.05)。毛惠教授采用贞芪转阴汤(药物组成：黄芪、白芍、徐长卿、山茱萸、党参等)联合IUI治疗免疫性不孕症，发现中西医结合治疗可调节脾胃，补充肾阳，标本兼治，显著改善妊娠率[5]。封艳琴[26]应用醋酸泼尼松片+益肾疏肝方(药物组成：鹿角、女贞子、山茱萸、当归、覆盆子、五味子、巴戟天、紫河车、香附、郁金、白芍、茯苓、白术、柴胡、薄荷)治疗人工流产后免疫性不孕症60例，并与对照组应用醋酸泼尼松片治疗60例对照观察。结果：治疗组AsAb转阴率81.7%、妊娠率61.7%、总有效率 86.7%，对照组AsAb转阴率51.7%、妊娠率31.7%、总有效率58.3%，2组AsAb转阴率、妊娠率、总有效率比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。治疗组发挥作用可能与益肾疏肝类中药具有免疫调节、抗感染、抗炎性反应、促淋巴细胞增殖、调节性激素水平等作用有关[27]。刘维亚[28]应用醋酸泼尼松片、枸橼酸氯米芬胶囊联合抑抗助孕汤(药物组成：党参、熟地黄、菟丝子、山药、淫羊藿、杜仲、山茱萸、枸杞子、巴戟天、紫河车、甘草、仙茅)治疗免疫性不孕症28例，并与对照组应用醋酸泼尼松片、枸橼酸氯米芬胶囊治疗28例对照观察。结果：治疗组血清AsAb、EmAb、AoAb转阴率均优于对照组 (P<0.05)；血清白细胞介素2(IL-2)、ENK、IL-6及β-内啡肽(β-EP) 水平均低于对照组(P<0.05)；随访1年内治疗组妊娠率高于对照组 (P<0.05)。治疗组疗效优于对照组，治疗组发挥作用可能是因为抑抗助孕汤中滋阴阳、补肾气中药能调节血清抗体水平，强化淋巴细胞的转化，从而促进免疫蛋白水平提高，保护免疫细胞，增强免疫力。魏辉等[29]应用醋酸泼尼松片+维生素 C+维生素 E联合中药(药物组成：贯众、山药、续断、丹参、赤芍、大血藤、蒲公英、黄芪、枸杞子、菟丝子、红花、牡丹皮)治疗免疫性不孕症患者40例，并与对照组应用醋酸泼尼松片+维生素 C+维生素 E治疗40例对照观察。结果：治疗组总有效率92.50%，对照组总有效率72.50%，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组雌二醇(E2)水平高于对照组(P<0.05)，FSH水平低于对照组(P<0.05)；治疗组免疫抗体转阴率高于对照组(P<0.05)。杨雅琴等[30]应用中药(药物组成：黄芪、党参、茯苓、白术、甘草、黄精、刺五加、淫羊藿、菟丝子、紫石英)+针刺(主穴：三阴交、足三里、中极、肾俞、关元)治疗免疫性不孕症30例，并与西药组(醋酸地塞米松片+维生素C片 +维生素E软胶囊)治疗30例、中西医结合组(中药+针刺+西药)治疗30例对照观察。结果：中西医结合组AsAb转阴率 93.3%，西药组AsAb转阴率73.3%，中医组AsAb转阴率 76.7%，中西医结合组AsAb转阴率高于西药组、中医组(P<0.05)，中医组与西药组比较差异无统计学意义(P>0.05)。李迎晓等[31]应用枸橼酸氯米芬胶囊+维生素C片+维生素E软胶囊联合活血促孕方(药物组成：女贞子、白术、当归、丹参、紫河车、川芎、制何首乌、熟地黄)治疗免疫性不孕症患者50例，并与对照组应用枸橼酸氯米芬胶囊+维生素C片+维生素E软胶囊治疗50例对照观察。结果：治疗组AoAb、EmAb、AsAb转阴率均高于对照组(P<0.05)。

6 结语

现代医学认为，导致免疫性不孕症的免疫抗体主要为 AsAb、EmAb、AcAb、AoAb、AzPAb、AhCGAb等，且与甲状腺自身抗体、抗β2-糖蛋白1抗体、Treg有关。现代医学治疗有辅助生殖技术、糖皮质激素、阿司匹林、抗氧化剂等，临床疗效欠佳，部分诊疗价格昂贵，有些副作用较多，尚缺乏大样本、多中心、随机对照试验，缺乏足够的临床证据。因此，我们应更进一步研究其治疗免疫性不孕症的作用机制及靶点，还可从提高胚胎存活率及维持胚胎与母体的联系等方面进行相关研究，寻求新的预防、治疗本病的途径。在临床研究中应采用循证医学研究方法，不断优化设计，运用大样本、多中心进行试验，以发掘现代医学对免疫性不孕症的诊疗优势。

中医学认为，免疫性不孕症证属本虚标实，总以肾虚、阴阳气血冲任失调，涉及肝、脾。有中药、穴位注射、埋线、自血疗法、针刺及联合治疗等，以足厥阴肝经、足太阴脾经、足太阳膀胱经为主要临床选穴经脉，具体副作用尚未可知。其主要作用是改善盆腔及子宫血液循环，调节血清抗体水平，强化淋巴细胞转化，从而促进免疫蛋白水平提高，保护免疫细胞，增强免疫力；并可通过调整自主神经，从而调节机体免疫，消除异常抗体，提高受孕率；也可通过调控神经-内分泌-免疫系统动态平衡而促孕。但其病因病机及辨证分型尚未统一，心、肺等其他脏腑研究未涉及，且目前研究大多为个人经验总结或临床疗效观察，大多缺乏较规范的科研对照设计、客观实验指标、基础实验研究等，不利于中医药对本病的进一步研究。中西医联合运用，能提高免疫抗体转阴率，且不良反应少，应当充分利用现代科技与科研方法，结合中医基础理论，制订统一标准的症状评价，探索心、肺等脏腑、经络与免疫性不孕症的联系，探究灸法、其他针法及联合应用对本病的治疗，使中西医结合治疗本病取得更好疗效。