糖尿病胃轻瘫中西医研究进展※

诸慧怡 石莉杰 黄天生

(上海中医药大学附属光华医院消化内科，上海 200052)

糖尿病胃轻瘫(diabetic gastroparesis，DGP)是糖尿病自主神经病变引起的常见胃肠道并发症，以非机械性梗阻、无器质性病变外的胃动力障碍和胃排空延迟为特征[1]。临床表现为腹胀、早饱、恶心、呕吐、大便或溏或结等症状。1型糖尿病患者DGP的发病率约为40%，2型糖尿病患者的发病率约为30%，其发病率随糖尿病患病人群的增加而显著递增，且女性发病率大于男性，男女比例约为5.8∶3.5[2]。DGP会导致营养不良、药物吸收效果差、餐后血糖不稳等，增加低血糖发生率，易诱发心血管疾病等，降低患者生活质量[3]，并给糖尿病的治疗带来一定困难。因此，积极探寻DGP的发病机制和有效的治疗方法有重要的意义。近年来，中西医学均对本病进行了广泛、深入的研究，取得了一定成果。现就近年来中西医对DGP发病机制及治疗的研究概况综述如下。

1 西医研究进展

1.1 发病机制 DGP的发病机制较为复杂，尚未完全阐明，目前认为主要与自主神经病变、Cajal间质细胞(interstitial cells of cajal，ICC)缺损及胃肠激素失调等因素有关[4]。

1.1.1 自主神经病变 自主神经病变是DGP的经典发病机制之一。1945年，国外学者提出，DGP的胃排空延迟是由自主神经病变引起的，美国糖尿病协会也认为DGP的发病与自主神经病变密切相关[5]。胃肠运动主要由中枢神经系统和肠神经系统(enteric nervous system，ENS)共同支配，其中ENS起主导作用[6]。ENS由肌间神经丛及黏膜下神经丛组成，独立于中枢神经系统，可以自主整合、传递信息，从而自行调节胃肠运动功能。其中肌间神经丛主要通过释放神经递质来调节胃动力[7]。高糖会导致机体产生过多的活性氧自由基，诱导氧化应激，引起ENS神经丛变性、神经元减少、神经细胞退化及凋亡，其兴奋性神经递质与抑制性神经递质平衡失调，引起胃肠功能障碍[8]。

1.1.2 ICC缺损 ICC是胃肠道运动的重要细胞，可产生慢波运动，调控胃肠动力；参与调节胃电活动，引起平滑肌收缩；连接肠神经系统和平滑肌细胞，形成胃肠道运动的网络结构基础，介导胃肠神经系统和平滑肌神经递质的传递[9]。由此可见，ICC的缺失会导致电耦联和电活动异常，胃肠道正常收缩节律丧失、蠕动减弱，进而引发胃轻瘫。研究发现，DGP患者ICC约丢失50%，未缺失的ICC也有部分超微结构受损[10]。张程程等[11]观察对比DGP大鼠与正常大鼠胃窦ICC组织超微结构的变化，结果显示，正常大鼠胃窦ICC形态完整，结构正常，而DGP大鼠胃窦ICC组织结构损伤，出现细胞核固缩，线粒体减少，与平滑肌细胞和神经纤维末梢的连接减少或消失。

1.1.3 胃肠激素失调 胃肠道分泌的多种激素如胃泌素、胃动素等与胃排空过程密切相关，自主神经也可以直接调节胃肠激素的分泌。糖尿病患者自主神经损伤导致对胃肠激素的调节作用减弱，引起胃肠排空障碍。胃动素是调节胃肠运动的主要激素，可以促进胃肠动力，加速胃排空，还能促进胆碱能运动神经元释放乙酰胆碱，增强胃肠肌层的收缩力。研究显示，糖尿病大鼠血浆胃动素的含量与胃窦平滑肌收缩振幅呈负相关，胃动素过高会使胃十二指肠无效收缩，反馈抑制，导致胃排空障碍。此外，糖尿病患者胆碱能神经元受损，胃肠肌层收缩力减弱，导致胃排空延迟，进一步发展为DGP[12]。胃泌素对胃动力的调节是双向的，正常范围内可以促进胃酸分泌和胃肠运动，收缩幽门括约肌，水平过高则会抑制胃肠运动[13]。血浆胃泌素含量与糖尿病患者的血糖呈正相关性，血糖越不稳定，胃泌素分泌越多。另外，迷走神经可以抑制胃泌素的分泌，但糖尿病患者迷走神经受损，导致胃泌素分泌过多[14]。

1.2 西医治疗 目前，DGP的治疗有饮食控制、药物治疗以及非药物治疗等，临床上以促胃动力药、止吐药等对症治疗为主，难治性胃排空障碍则需非药物干预。

1.2.1 药物治疗 甲氧氯普胺是一种多巴胺D2受体拮抗剂，能收缩胃平滑肌，释放乙酰胆碱，促进胃及小肠运动，还有止吐的作用，治疗DGP疗效确切[15]。但是甲氧氯普胺对心血管系统及神经系统有不良影响。有研究显示，糖尿病合并有胃肠道症状的患者使用甲氧氯普胺，其发生帕金森病的风险会随着用药时间的延长而增加[16]。另外，甲氧氯普胺可能会导致不可逆的迟发性运动障碍，所以美国食品药品监督管理局(FDA)对此药的使用发出了警告，规定此药的使用疗程最长不能超过3个月，较理想的用药方法是短时间内使用最低有效剂量[17]。多潘立酮也是一种多巴胺D2受体拮抗剂，因其不易通过血脑屏障，副作用相对较小，且疗效与甲氧氯普胺相当，因此常替代甲氧氯普胺使用[18]，但有研究表明，约6%的患者会出现QT间期延长导致心律失常[19]。莫沙必利是5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂，能刺激胃肠神经释放乙酰胆碱，促进胃肠蠕动[20]，同时由于其可直接作用于胃内5-HT4受体，所以当中枢神经、迷走神经受损时也可以恢复胃蠕动[21]，加之其不通过血脑屏障，对心脑血管影响小[22]，因此现在临床多用莫沙必利治疗DGP。

1.2.2 非药物干预 胃电刺激(gastric electrical stimulation，GES)被FDA批准用于治疗特发性胃轻瘫和对药物干预无效的DGP患者。研究显示，GES治疗 DGP的效果优于特发性胃轻瘫[23]。GES的脉宽为100～600 ms，与胃窦起搏的脉宽相似，可显著促进ICC增殖，改善干细胞因子(stem cell factor, SCF)结合受体酪氨酸激酶c-Kit信号通路，修复胃平滑肌细胞结构损伤，从而改善胃窦收缩力[24]。

胃经口内镜下幽门肌切开术(gastric endoscopic myotomy，G-POEM)是一种新兴的内镜微创技术，近年来用于治疗难治性胃轻瘫可缓解患者症状，特别是对恶心、呕吐的效果明显[25]。张幸等[26]用G-POEM治疗1例难治性DGP患者，治疗后患者生活质量明显提高，进食半流质饮食而无任何不适感，进食固体食物后稍觉上腹部酸胀感，无腹胀、恶心呕吐等症状。G-POEM与腹腔镜下幽门成形术的临床治疗效果相似，且损伤较小，二者4 h的胃排空率相当[27]。G-POEM有望成为治疗DGP的一种新的微创手术。

2 中医研究进展

中医学无DGP的病名记载，其为消渴的变证，属于消渴继发 “痞满”“呕吐”“反胃”“泄泻”等范畴。《赤水玄珠》记载“消渴……饮食减半，神色大瘁。……不能食者必传中满鼓胀”，指出“中满鼓胀”与DGP的发病密切相关。《千金翼方》有载“食不消，食即气满，小便数起，胃痹者”“痹者闭也，疲也”，指出消渴日久，脾胃虚弱，运化无力即出现腹胀等症状。

2.1 病因病机 《医学衷中参西录》中提出：“糖尿病……其证起于中焦，是诚有理，因中焦萃病，而累及于脾也。”认为脾虚与糖尿病的发病密切相关，是糖尿病各种并发症发病的始动因素，并贯穿整个发病过程。姜荣钦认为，DGP为本虚标实、虚实夹杂之证，脾胃功能失常、中焦气机逆乱为基本病机，夹有痰、瘀等病理产物，系消渴日久，耗伤脾胃之气，脾胃虚弱，运化无力，湿热中阻，致脾升胃降功能失常；或七情不畅，肝疏泄不利，横逆犯胃，胃受纳失常。治需标本兼顾，补虚泻实，以健脾疏肝为主，辅以化痰消瘀[28]。林兰教授认为，DGP是在消渴基础上转化而来，消渴日久耗伤气阴，中焦受病，脾胃气虚，运化无力，纳运失调，故生痞满，病位主要在中焦脾胃。中焦脾胃气虚推动无力又致气机郁滞，津液内停，湿热阻滞，血行涩滞，而生邪实，故DGP多为虚实夹杂之证，其本为脾胃气虚，其标为食滞、湿热、血瘀[29]。张蕾等[30]认为，DGP病程较长，病位在中、下二焦；又阴阳互生，久病阴损及阳，阳虚则脾胃运化无力，见脘痞、纳差等，日久脾肾两虚，命门火衰，火不暖土，脾寒不运，则胃痞，纳呆，腹痛，喜温喜按；又久病入络，疾病后期气滞血瘀，阻于胃络，加重痞满、纳呆，故本病为脾肾阳虚兼有气滞血瘀之证。蔡淦教授认为，DGP系糖尿病日久，气阴耗伤，脾胃虚弱，运化失司，导致气滞、血瘀、湿热等病邪瘀阻胃络所致，病位在中焦脾胃，病性虚实夹杂，“虚”以气阴两虚为主，“实”为湿热、气滞、血瘀[31]。岳仁宋教授认为，DGP的根本病机为伏邪内扰，胃强脾弱，升降失调[32]。DGP内生伏邪有膏浊、痰浊、瘀毒3类，糖尿病本伤脾胃，又有伏邪盘踞，久病脾胃愈虚，伏邪趁虚而发，侵袭中焦脾胃，脾胃纳运功能失常，发为DGP。黄天生等[33]认为，DGP其本为脾气虚弱，运化无力，标为气滞、湿浊、食积、痰阻、血瘀，为久病耗伤脾胃，运化无力，或病久入络，瘀血阻络，气血不畅所致。

2.2 中医治疗 中医治疗DGP以辨证论治、经方治疗及针灸治疗取得了一定疗效。

2.2.1 辨证治疗 林兰将DGP辨证分为5个基本证型进行治疗, 气虚食滞型，治宜健脾和胃，消食化滞，方用香砂六君子汤合保和丸加减；痰湿中阻型，治宜除湿化痰，理气和中，方用平胃散合温胆汤加减；胃阴亏虚型，治宜滋阴益胃，和中降逆，方用益胃汤或麦门冬汤加减；中焦虚寒型，治宜健脾温中，和胃降逆，方用良附丸合理中汤加减；瘀血内阻型，治宜化瘀通络，理气止痛，方用丹参饮合失笑散加味[29]。蔡淦教授根据DGP的病机特点，辨证施治，各有侧重。脾气虚证，治宜补中益气，健脾消痞，方选补中益气汤加减；湿热蕴结证，治宜健脾益气，清化湿热，方选自拟欣胃方(药物组成：太子参、白术、茯苓、甘草、木香、砂仁、白豆蔻、陈皮、制半夏、广郁金、延胡索等)加葛根、黄连；胃络瘀滞证，治宜行气活血，通络止痛，方选血府逐瘀汤加减[31]。

2.2.2 经方治疗 岳仁宋教授基于“内伤伏邪”，以“助脾运毒、化浊祛邪”为治疗大法，以半夏泻心汤为主方治疗DGP疗效显著[32]。杨大刚等[34]以枳术汤治疗DGP 43例，并与多潘立酮治疗43例对照观察。结果显示，2组治疗后症状评分及胃排空时间变化比较差异无统计学意义(P>0.05)，证实枳术汤对DGP脾胃虚弱证有确切疗效。范晋文[35]采用半夏泻心汤治疗DGP 84例，并与多潘立酮片治疗84例对照观察。结果显示，观察组空腹血糖及餐后2 h血糖、餐后胃阻抗振幅均低于对照组(P<0.05)，胃动力正常患者比例和总有效率均高于对照组(P<0.05)。提示半夏泻心汤有利于DGP患者更好地控制血糖水平，促进患者胃动力。

2.2.3 针刺治疗 研究证实，针刺对胃肠运动具有抑制或增强的双向调节作用[36]，治疗各种功能性胃肠疾病疗效显著，其治疗DGP的作用机制主要有调节胃肠道激素、减轻胃平滑肌细胞及ICC损伤、调节自主神经功能等[37]。李思等[38]采用调理脾胃针法(取穴：中脘、血海、太冲、内关、公孙、足三里、阴陵泉、三阴交、地机、曲池、合谷、丰隆)治疗DGP 35例，并与枸橼酸莫沙必利分散片口服治疗35例对照观察。结果显示，观察组总有效率(88.57%)高于对照组(68.57%，P<0.05)，血浆生长抑素、胃泌素和胃动素改善优于对照组(P<0.05)。提示调理脾胃针法可以调节气机升降及胃肠激素水平，改善DGP患者的临床症状，提高总有效率，其疗效优于单纯西药。宋妍瑾等[39]运用“调理脾胃”针法(取穴：中脘、足三里、阴陵泉、血海、三阴交、地机等)治疗DGP 60例，对照组60例予枸橼酸莫沙必利治疗，疗程4周。结果显示，观察组临床症状改善优于对照组(P<0.05)，血清跨膜蛋白16A含量低于对照组(P<0.05)，总有效率(86.7%)高于对照组(70.0%，P<0.05)。提示“调理脾胃”针法可以有效改善DGP患者临床症状，其机制可能与减轻ICC损伤导致胃电活动增强有关。

3 小结

目前，DGP的发病机制还未完全阐明，主要认为与自主神经病变、ICC缺损及胃肠激素失调有关，临床治疗以促胃动力药、止吐药等改善症状为主，但停药后易复发，且长期服用有一定的副作用。中医治疗多根据患者的临床表现及其病因病机不同采用辨证论治、经方治疗或针灸治疗，疗效显著，且不良反应较少，中西医结合治疗可优势互补，将是未来临床治疗的主流。