复方丹参滴丸的作用机制及临床应用

2021-01-08邢伟张科

四川生理科学杂志 2021年6期

邢伟张科

（天津医科大学总医院药剂科，天津 300050）

复方丹参滴丸在临床应用广泛，尽管这种剂型药物应用历史较短，但大量的文献与实践研究证实其良好的临床价值[1]。复方丹参滴丸含有冰片、三七及丹参等药物，其主要有效成分则包括丹参提取物丹参素、三七提取物三七总皂苷，结合其他有效成分与辅料，利用特殊的工艺加工，最终制作为高分散状态的固体物[2]。根据我国医学古籍记载，丹参具有活血祛瘀的功效，三七可止血、止痛、活血化瘀，冰片能开窍醒神、清热止痛，诸药合用能活血化瘀、豁窍、理气止痛[3]。此外，复方丹参滴丸的有效成分纯度较高，分散均匀，溶出速率快，能在黏膜快速吸收，不会出现肝脏首过效应，使得生物利用度明显提高，且安全性高，避免了胃黏膜刺激导致的胃部不适。本文就复方丹参滴丸的作用机制及临床应用情况进行了综述。

1 复方丹参滴丸的作用机制

复方丹参滴丸有着十分复杂的作用机制，根据文献报道，其比较典型的作用机制主要有以下几点：

1.1 抑制内皮素（Endothelin-1，ET-1）基因的表达

ET-1作为缩血管活性物质，是目前作用最强、且效果持续最久的一种，尤其是冠脉对其反应极为敏感[4]。国内有学者利用PT-PCR法测定内皮细胞中的ET-1基因表达水平，发现和健康人群比较，冠心病心绞痛患者体内的ET-1 mRNA表达更为显著，说明冠心病心绞痛患者血管内皮细胞大量表达ET-1，这可能参与了心绞痛的发生与发展。利用复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛，不仅可改善心肌缺血，还可抑制ET-1基因的表达，促进内皮细胞中的ET-1含量不断下降，最终恢复正常水平[5]。

1.2 阻断钙通道

丹参中的丹参酮被证实有良好的钙拮抗作用，可阻断钙通道，实现扩血管的效果。研究证实，丹参酮ⅡA磺酸钠能阻断红细胞膜上的电压依赖型钙通道，从而对外钙内流达到良好的抑制效果，在扩血管中发挥主要作用[6]。同时，丹参酮ⅡA磺酸钠对静息状态下的红细胞游离钙水平也有很好的降低作用。

1.3 拮抗自由基损伤作用

冠心病患者有明显的心肌缺血与缺氧症状，导致血清超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）活性明显增强，同时细胞外SOD活性明显降低，最终出现氧自由基含量升高，血浆脂质过氧化物（Lipid Peroxidation，LPO）过剩[7]。利用复方丹参滴丸治疗冠心病，测定患者血浆LPO水平，发现治疗后LPO水平明显下降，同时SOD活性则明显增高，说明该药物可作为外源性氧自由基清除剂。分析原因在于，丹参中的丹参素与维生素E等可增强SOD活性，纤维素E还是有效的抗氧化剂，一方面能分解过氧化物，避免对细胞膜脂质过氧化破坏，另一方面微量元素如硒可加强维生素E的抗氧化效果[8]。SOD消耗减少，活性增强，而总体抗氧化作用升高，最终促使丙二醛生成减少，从而达到有效的保护组织抗氧化效果[9]。

1.4 减轻缺血再灌注损伤

缺血再灌注损伤指的是缺血后恢复血流，但组织器官的损伤反而加重，这种现象在心脑血管疾病中比较常见，而复方丹参滴丸被证实在心脑血管疾病的治疗中有很好的临床价值[10]。丹参能促进受损组织的修复，有效降低了心肌缺血再灌注时血液中前列腺素浓度，从而发挥保护SOD活性的作用，并减轻组织的脂质过氧化。复方丹参滴丸是中医古方与现代医学技术相结合所提炼出来的一种药物，含有的丹参、三七、冰片等成分有着舒筋活络、活血化瘀等效果，特别是丹参中含有的隐丹参酮，有着抗动脉硬化、促进内膜新生、改善微循环等效果，丹参酮ⅡA能保护心脑血管，丹酚酸A可保护脑缺血，丹酚酸B能改善缺血再灌注损伤。可见，复方丹参滴丸能改善血液流变性，进而扩张外周血管，清除白细胞黏附作用，对细胞内钙超载产生抑制作用，最终缓解缺血再灌注损伤[11]。结合动物实验发现，急性心肌缺血-再灌注损伤时，心肌细胞的凋亡会明显增强，此时心肌细胞的bax与bcl-2基因可能参与了缺血、再灌注的调控，对心肌细胞的凋亡有促进作用；复方丹参滴丸中的丹参素能有效抑制bax基因的表达，从而延缓或避免心肌细胞的凋亡，在缺血再灌注损伤中起到对心肌细胞的保护作用。

1.5 改善左室舒张功能不全

从冠心病患者研究中发现，冠心病早期心室舒张功能不全症状，容易导致患者的左室舒张充盈压力升高，舒张早期的快速充盈血流减少，影像学检查如超声可见E峰充盈率下降，A峰升高，二者比值＜1[12]。对左室舒功能不全的机制进行分析发现，冠脉粥样硬化后所致的心肌缺血缺氧是发病机制，为此重视冠心病患者缺血缺氧的纠正，避免加重是治疗的关键。复方丹参滴丸对左室舒张功能有改善作用，其机制可能有如下四点：第一，可降血脂、软化血管及抗动脉硬化。第二，对冠脉血管有扩张作用，使得血管阻力明显下降，增强了冠脉的血流，使得心肌收缩及耗氧量明显减少，促使血液粘度下降，血小板聚集性减轻，最终提高了心肌的供血能力。第三，通过负性肌力作用与降压作用，使得心肌的顺应性明显增强。第四，对心肌缺血缺氧时发生的过氧化损伤有对抗效果，从而保护了细胞膜，减轻了心肌的僵硬程度[13]。

2 复方丹参滴丸的临床应用

从对复方丹参滴丸的作用机制分析看出，该药物在治疗心脑血管疾病中的应用十分有效，在具体的临床应用中，不仅局限于心脑血管疾病的治疗，在其他疾病的治疗中也被证实具有不错的效果。

2.1 治疗冠心病心绞痛

冠心病作为常见疾病，其发病机制主要是冠脉粥样硬化导致管腔狭窄或闭塞，血管扩张能力下降，心肌供氧量与耗氧量矛盾，最终出现心绞痛或心肌梗死。对冠心病心绞痛的治疗，西医以扩血管药物为主，辅以β受体阻滞剂与钙通道阻滞剂，可减轻心肌的耗氧，提高冠脉的血供，但效果并不十分理想。中医认为心绞痛即胸痹，是心脉瘀阻所致，治疗宜选择行气止痛与活血药物[14]。复方丹参滴丸中的丹参自古以来便有活血化瘀的功效，可谓对症治疗，丹参中的有效成分是有良好脂溶性的二萜醌类与水溶性较强的酚酸类，都具有心血管药理作用，而复方丹参滴丸中的丹参素则具有更强的药理作用。国内报道，120多例冠心病患者选择复方丹参滴丸治疗，治疗四周后评价疗效，显示总有效率在92%以上，心电图总有效率也达到60%，可见该药物对缓解冠心病心绞痛的症状有良好的应用价值，同时还可降低心绞痛发作频率，缩短发作时间，改善心电图指标。有研究比较了复方丹参滴丸和速效救心丸的作用时间，发现二者在用药后10 min均可发挥药效，但前者作用时间更长，峰值在20～90 min，甚至可持续到240 min，后者的作用峰值仅为10～30 min，持续时间短，可见复方丹参滴丸能更持久地发挥药效。一般建议冠心病心绞痛预防用量控制在每次5粒，而轻度心绞痛患者可每次10粒，严重患者则可每次15粒，具体可根据患者的实际情况灵活调整[15]。

2.2 治疗慢性肝病纤维化

肝纤维化是慢性肝炎往肝硬化转变的过程，会出现细胞外基质生成与降解紊乱，从而出现肝脏内沉积，治疗该病的关键在于促胶原降解。复方丹参滴丸对肝细胞膜有保护作用，可减少肝细胞的坏死，减轻肝纤维化，促进已形成的胶原纤维降解，从而避免肝硬化发生。新近报道显示，该药物中的丹酚酸B对肝非实质细胞内的前列腺素生成有增强作用，促使枯否氏细胞在肝脏内增生，活性提高[16]。在动物实验中发现，丹参可刺激大鼠血浆纤维联结蛋白，促使其不断升高，使得网状内皮细胞吞噬作用增强，从而避免肝脏免疫损伤发生，实现保护肝脏与促肝细胞再生的作用[17]。

2.3 治疗肺心病

肺心病在中医理论中认为是血瘀所致，而现代医学认为是高血流黏度与肺动脉高压为病理生理基础，导致右心衰与肺动脉血栓形成，血液高凝状态与血小板在肺动脉内形成血栓与肺动脉高压也发挥了一定的作用。复方丹参滴丸作为有效的活血化瘀药物，在肺心病中也有良好的价值，可活血消火与宁心安神。有报道对收治的60例慢性肺心病患者研究发现，在常规治疗基础上予以复方丹参滴丸治疗，每天3次，治疗1个月后评估疗效，发现治疗总有效率高达95%，且未出现任何1例严重不良反应，患者的肾功能也正常[18]。可见复方丹参滴丸治疗肺心病安全性高，疗效显著。

2.4 治疗皮肤病

治疗皮肤病是复方丹参滴丸比较新颖的治疗方案，不仅能用于色素性紫癜性皮肤病治疗，也能用于小儿川崎病。治疗色素性紫癜病能降低毛细管通透性，扩张微血管，增强毛细管床的开放，从而减轻血管内压力，改善微血管后调节机体的纤溶与凝血机制，促使毛细管血流速度增强，从而不断恢复正常，促使水肿与出血等症状缓解或消失[19]。在小儿川崎病中，复方丹参滴丸有良好的降血小板活性与聚集性作用，达到抗凝血与拮抗钙的作用，使得血管内皮素水平下降，改善血管内皮功能[20]。在预防川崎病患儿冠脉瘤与缺血性心脏病中也可能有不错的作用，但这方面研究较少，需进一步探索。