酒精依赖的调控信号通路的最新研究进展#

林泽帆 李文倩 田惠婷 吴逢佳 陈奕钿 高分飞

（1.汕头大学医学院临床医学专业本科生；2.汕头大学医学院药理学教研室. 广东 汕头515041）

饮酒是一种普遍的生活习惯和社会风俗。然而，长期过量饮酒可造成酒精滥用和酒精依赖，并伴发多种精神损害、躯体损害和社会损害，给个体、家人、社会带来严重不良影响。酒精依赖及其相关问题是仅次于心血管病、肿瘤位居第三的全球性公共卫生问题。有大量研究探讨酒精依赖的成因，但其机制在很大程度上仍是推测性的。酒精作为一种小分子脂溶性物质，具有广泛的作用，较大剂量可影响脂质膜、离子通道、受体、突触等功能，改变细胞内信号分子表达等作用，却一直没有找到其特异的作用靶点，其成瘾机制也一直不清，这极大的限制了酒瘾的治疗[1]。

酒精依赖是由异常的奖赏动机和学习记忆引起的神经适应性改变造成的。这个过程与中枢神经递质系统密切相关，涉及多种中枢神经递质的释放。另外中枢神经递质的释放又可以影响个体对酒精的易感性[2]。因此认清酒精对中枢神经递质系统的影响对于早期预防、诊断和治疗酒依赖起到关键作用。本文将对酒精依赖涉及的中枢神经递质系统的研究进展做一综述，希望能为进一步探究酒精依赖的机制提供一些线索。

1 内源性阿片肽系统

阿片受体广泛存在于中枢神经系统，在伏隔核（Nucleus accumbens，NAc）内表达，介导外源阿片药物的激励作用[3]。μ阿片受体可调节在腹侧脑区（Ventral tegmental area, VTA）的NAc中多巴胺能神经元的活性[4]；而κ阿片受体在中脑和中脑皮层区域高表达，与μ受体的作用方式和功能相反[5]。在酒精依赖的患者中，μ阿片受体的可利用性与酒精渴求强度呈显著相关[6]。纳美芬作为μ和δ-阿片受体拮抗剂以及κ-阿片受体部分激动剂，其在酒精输注的情况下，能够显著抑制酒精依赖患者阿片受体并降低纹状体的血液氧饱和水平，最终有利于减少酒精的摄入[7]。另外，作为μ阿片受体和κ阿片受体拮抗剂的纳曲酮也被报道具有和纳美芬相似的作用，可以减少VTA的伏隔核多巴胺释放[8]。Domi Esi等人在研究尼古丁促进大鼠饮酒的机制中发现，尼古丁可能通过μ阿片受体而不是κ阿片受体来诱导增加大鼠对酒精的摄入量[9]。μ阿片受体有望成为预防尼古丁促进酒精成瘾的重要治疗靶点。

2 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）系统

GABA是一种抑制性氨基酸神经递质。当GABA能神经元上的μ阿片受体被激动后，GABA能神经元受到抑制，减少了GABA的释放，缓解了其对多巴胺神经元的紧张性抑制，增加了释放到NAc区的多巴胺含量，多巴胺再通过作用于多巴胺受体激活NAc内的GABA能神经元，最终实现奖赏机制的编码[10]。许多研究已证明，在啮齿动物和非人类灵长类动物模型中，GABA B受体活化能够明显降低酒精的刺激和奖励作用，及减少酒精依赖的大鼠的戒断症状[11]。巴氯芬在GABA B受体的活化机制上被认为是抑制了谷氨酸和天冬氨酸等兴奋性氨基酸的释放，从而降低了其在酒精的奖赏行为中起作用[12]。另外，研究表明GABA受体正性别构调节剂（positive allosteric modualtors, PAMs）也在抑制啮齿动物多种酒精奖励行为上发挥了重要的作用，且相比巴氯芬有更高的治疗指数和安全系数[13]。针对GABA受体为靶点的酒精依赖的治疗药物的研究仍然具有良好的应用前景及价值。

3 谷氨酸能系统

已有大量的研究结果提示酒精在机体内可与谷氨酸能系统相互作用从而介导复杂的神经生理过程。多巴胺（Dopamine, DA）和去甲肾上腺素（Norepinephrine, NE）在神经系统中的释放已被大量的实验证实是由突触前的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受体调控，而酒精对NMDA受体存在特异性的调节作用。在急性酒精摄入时，酒精抑制NMDA受体，阻滞单胺类神经元释放DA和NE，酒精是通过介导NMD受体上的甘氨酸调节位点间接地发挥此作用[14-15]。

在动物实验中，急性酒精摄入对NMDA受体的抑制随着甘氨酸浓度的升高会发生反转；另外，除显著降低部分脑区天冬氨酸和甘氨酸的浓度外，急性酒精摄入并不影响谷氨酸的摄取，分泌和组织中浓度。但在慢性酒精摄入下，NMDA谷氨酸受体结合位点密度增加，胞内Ca2+浓度升高，且谷氨酸的分泌释放减少，但其摄取和组织中浓度增加，谷氨酸浓度与酒精摄入天数在总体上呈负相关[16]。

研究显示，酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder, AUD）受试者在前扣带皮层中的谷氨酸浓度显著减少。不仅如此，据Prisciandaro等人报道，AUD受试者的基础谷氨酸水平与近2周的饮酒天数呈负相关[17]，这提示酒精可能调节谷氨酸在前脑奖赏机制回路的关键区域的浓度[18]。同样的，在AUD受试者和轻度饮酒者中，也发现谷氨酸、GABA浓度均有不同程度的降低。这与上述动物实验所得结论基本吻合，但多数报道的样本量均较小，结论可靠性仍需有进一步的大样本前瞻性研究或临床试验予验证。

4 多巴胺能神经递质系统

许多研究表明，酒精的摄入能增加健康参与者脑组织中的多巴胺释放量[19-20]；这为多巴胺能系统参与调控酒精成瘾提供证据。

与直接作用于多巴胺神经元产生刺激作用的兴奋剂类药物不同，酒精是间接地调节VTA多巴胺能神经元的放电而起作用的[21]。在近期的相关研究中，研究者根据饮酒量和偏好的差异将C57BL/6J雄性小鼠分为高酒精和低酒精饮用组。实验结果发现DA神经元活动升高，低饮酒组VTA多巴胺能神经元的放电率和相位放电特性增加。此外，高酒精摄入小鼠的VTA-NAc神经元的相位放电增加，其酒精偏好表现出显著降低。这表明VTA-NAc神经元的活动在饮酒行为的调节中起着非常重要的作用[22]。

后续实验发现在饮酒的小鼠中，多巴胺的释放在NAc核部和壳部并非一致，利用快速扫描循环伏安法(FSCV)检测饮酒组间NAc核部和壳部的多巴胺释放情况。高酒精摄入的小鼠在NAc核部表现出明显的多巴胺释放的动态变化，但没有检测到两组小鼠NAc壳部多巴胺释放显著差异。就目前的电生理学研究，不同酒精偏好的小鼠NAc中多巴胺释放的解剖区域的差异，可能有助于解释个体饮酒行为的差异[23]。

5 烟碱系统

尼古丁和酒精是世界上滥用最严重的物质，常被共同滥用。尼古丁和酒精的共滥用提示尼古丁可能与酒精依赖机制有关。酒精对甘氨酸受体和γ-氨基丁酸受体的作用为增强，但是对于烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）的作用却较为复杂[24]。越来越多的证据表明中脑边缘多巴胺（DA）系统中的nAChRs参与介导酒精的增强作用[24-26]。肖哲曼等人的研究表明酒精可加速nAChRs的脱敏，即长期饮用酒精可降低组织/细胞对nAChRs激动剂的敏感性和反应性[24]。

Gao F等人的研究表明低剂量酒精通过正性别构调节机制，特异的作用于α6*-nAChRs。因此，α6*-nAChRs作为是低剂量酒精特异敏感的效应分子之一，可能成为AUD等过程的新型药理学干预手段[27]。Powers MS等人利用共聚焦显微镜和膜片钳电生理学技术，采用多种酒精奖赏模型评估α6*-nAChR在调节酒精奖赏中的作用；结果都表明酒精暴露后的DA奖励信号在表达突变的超敏感的α6*-nAChR的转基因小鼠（α6L9'S小鼠）中得到增强[25]。同时，Srisontiyakul等人研究发现α6*-nAChR的选择性拮抗剂N, N-decane-1,10-diyl-bis-3-picolinium diiodide (bPiDI)可以限制成年大鼠尼古丁和酒精摄取[28]，即α6*-nAChR可能是尼古丁和酒精的共同作用靶点。后续Steffensen等人的研究则对该机理的解释提供了一种思路：较低浓度的酒精通过GABA末端上的α6*-nAChR促进GABA释放到VTA GABA神经元上，进而减少GABA神经元放电，这可能引起VTA DA神经元去抑制[26]。这些研究结果进一步确认α6*-nAChR可能为尼古丁和酒精的共同作用靶点。

与此同时，α4β2*-nAChR在酒精成瘾中也有着重要的作用，Steensland等人的研究数据表明，α4β2*-nAChR与酒精依赖的调控机制相关。酒石酸伐仑克林（Varenicline）是α4β2*-nAChR的部分激动剂，长期服用Varenicline可以减少饮酒[29]。另有研究表明，Sazetidine-A（一种选择性的α4β2*-nAChR脱敏剂）可以使大鼠的酒精摄入量依赖性减少[30]。FDA批准的戒烟药伐尼克兰是α4β2*-nAChR的部分激动剂[31]。以上研究表明α4β2*-nAChR在减少人类和啮齿类动物的酒精饮用及对酒精的渴望等方面有着显著的影响。

此外相关遗传和药理学证据表明，α3β4*-nAChRs也在酒精和尼古丁成瘾中起作用[32]。AT-1001是一种高亲和力的α3β4*-nAChR部分激动剂，最近被发现它可阻断大鼠对尼古丁的自我给药和复发样行为。为了研究α3β4*-nAChR在调节酗酒的机制中的作用，Cippitelli A等人评估了AT-1001对Sprague-Dawley大鼠饮酒和寻求酒精的影响，但结果不支持α3β4*-nAChR参与调节酒精奖赏或线索诱发复饮，相反其可能成为因应激反应升高而加重的酒精使用障碍的在效治疗手段之一[32]。

Cippitelli等人的研究中选用的芋螺毒素TP2212-59（一种选择性的α3β4*-nAChR拮抗剂）减少了小鼠的尼古丁自我给药，另外TP2212-59预处理可抑制尼古丁诱导的寻酒行为, 表明α3β4*-nAChR的选择性阻断与尼古丁诱导的寻酒有关[33]。同时，越来越多的研究表明α3β4*-nAChR拮抗剂18-甲氧基冠氨酸（18-MC）可能有效减少饮酒。但是其对酗酒和其他酒精行为的影响尚未得到检验。Carley等人研究了α3β4*-nAChR拮抗剂对C57BL/ 6J小鼠基础运动能力的影响，以及18-MC对酗酒，酒精诱导的镇静作用和酒精代谢的影响。研究结果表明α3β4*-nAChR参与了酒精的滥饮[34]。

6 展望

酒精依赖产生机制目前尚未完全清楚，其形成过程中涉及阿片类受体、γ- 氨基丁酸受体、谷氨酸能受体以及多巴胺受体等多种途径。不同的受体在酒精依赖中通过不同通路直接或间接引起和维持饮酒行为的持续，这为未来酒精依赖的预防与戒酒药物的开发奠定了理论基础。另外需要注意的是，多种烟碱受体亚型被发现与酒精依赖之间存在相关关系，这可进一步地让大家认识到抽烟和喝酒二者之间的关系。除了上述受体之外，近年来有研究发现，非酒精依赖大鼠的酒精摄入还与中央核神经元的活性相关［35］；相关问题的探究将有利于进一步揭开酒精依赖的调控机制。