宫颈小细胞神经内分泌癌临床病理特征分析

刘丙营 柳玉红 李晓铭

深圳市宝安区人民医院病理科，广东深圳 518101

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，其发生率仅次于乳腺癌[1]。宫颈小细胞神经内分泌癌（SCCC）是一种罕见的高度恶性的神经内分泌肿瘤[2]，占所有宫颈癌的比例不足3%[3]。SCCC 特点是恶性程度极高，易早期发生淋巴结和远处转移，预后极差[4]。本文报道SCCC患者5例，分析和总结其临床特征，病理组织形态学特点及免疫组化表达特点，并提出诊断及鉴别诊断要点。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集深圳市宝安区人民医院病理科2006年5月～2020年3月，经大体标本切除病理确诊的5例SCCC标本，5例均为住院患者，有完整临床资料（表1）。

1.2 方法

全部标本经4%中性甲醛固定，然后按酒精梯度脱水、二甲苯透明、浸蜡包埋、切片厚度3～4 μm、HE 染色、光学显微镜（ALYMPUS 显微镜，型号：BX53，产地：日本）阅片；使用的免疫组化抗体包括嗜铬素A（CgA）（广州安必平医药科技有限公司，生产批号：1204191205）、突触素（Syn）（广州安必平医药科技有限公司，生产批号：1202191203）、CD56（广州安必平医药科技有限公司，生产批号：1010101011）、细胞角蛋白（CK）（广州安必平医药科技有限公司，生产批号：0318200319）、甲状腺转录因子1（TTF-1）（广州安必平医药科技有限公司，生产批号：1114191115）、Ki-67（广州安必平医药科技有限公司，生产批号：0312200313）、P63（广州安必平医药科技有限公司、生产批号：1218191219）、P16（广州安必平医药科技有限公司，生产批号：12191 91220）、CD117（福州迈新生物技术开发有限公司，生产批号：1909110632d）、雌激素受体（ER）（福州迈新生物技术开发有限公司，生产批号：2001080501a）、孕激素受体（PR）（福州迈新生物技术开发有限公司，生产批号：1908210502f），免疫组化染色采用链菌素生物素蛋白-过氧化酶连接法（S-P）法，抗原修复采用微波处理，使用二氨基联苯胺（DAB）显色，最后苏木素复染。

表1 5例SCCC 患者的临床特点

1.3 结果判定

免疫组化染色结果判读，CgA、Syn、CK、阳性信号位于细胞质；CD117位于细胞膜、细胞质，TTF-1、p63、ER、PR和Ki-67位于细胞核；CD56位于细胞膜，P16位于细胞质、细胞核。阳性显示棕黄色，按阳性细胞数所占百分比分级：无肿瘤细胞着色为“-”，阳性肿瘤细胞数≤25%为“+”，＞25%～50%为“++”，＞50%为“+++”。

2 结果

2.1 巨检结果

5例患者中除1例行术前化疗外，其余4例均直接手术，瘤体最小者直径1.2 cm，最大者直径2.3 cm，切面灰白质中，2例可见出血及坏死。

2.2 病理检查结果

①光镜检查：镜下肿瘤细胞较小，为淋巴细胞1～2倍，胞质稀少，核圆形、卵圆形或葵花子样，核染色质均匀细颗粒状，核仁不明显，核分裂像易见，肿瘤细胞呈片状、梁索状或弥漫生长，其中2例散在坏死灶（图1A、图1B，封三）。5例手术切除子宫标本，1例病变局限于宫颈，3例见宫旁浸润，1例浸润至阴道下1/3，1例根治标本见双侧闭孔淋巴结癌转移。②免疫组化结果：4例全部表达3种神经内分泌标志物——Syn（图1C，封三）、CgA 和CD56；1例表达2种神经内分泌标志物——Syn 和CD56，5例CK 全部为阳性表达；2例弥漫表达TTF-1（图1D，封三）；3例P16 弥漫表达；1例弱表达ER、PR；5例P63、CD117 均阴性（表2）。

图1 SCCC组织病理学及免疫表型特点

表2 5例SCCC 患者免疫组化结果

3 讨论

3.1 组织起源及临床特点

SCCC 起源问题存在争议，多数学者认为来源于宫颈上皮内向神经内分泌分化的多潜能干细胞。SCCC 非常罕见，文献报道病例大都是小样本研究[5]，目前缺乏大宗的前瞻性临床研究[6]，此肿瘤具有侵袭性强，进展快，易早期转移及预后差等特点[7-8]。SCCC发病年龄比较年轻，一般以阴道不规则出血或接触性出血就诊。一般无激素分泌异常及实验室检查异常，也有个别病例报道SCCC 合并有类癌综合征、低血糖症和库欣综合征等，更为少见的也有SCCC 并发抗利尿激素分泌异常综合征的报道[9]。本文5例SCCC 诊断时平均年龄41岁，最年轻者30岁，均以阴道不规则流血和接触性出血来诊，实验室检查均无激素分泌异常及相应综合症出现。本文5例中4例均为ⅡB期以上。

3.2 SCCC 的形态学

大体可表现为息肉样或菜花样，也可以糜烂溃疡样，色灰白质地中等。组织形态学上，宫颈神经内分泌肿瘤与肺神经内分泌肿瘤有相似性，故1997年美国癌症研究会将宫颈神经内分泌肿瘤分为典型类癌、不典型类癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞癌4 类。SCCC组织学形态表现瘤细胞卵圆形或葵花子样，胞质稀少，核染色质均匀细颗粒状，核分裂像多见，瘤细胞呈巢状，梁状或索状生长，细胞间镶嵌排列，坏死常见。SCCC可以单一成分存在，也可以与其它成分混合存在，如鳞癌和腺癌。本文5例均为单纯型小细胞癌。

3.3 免疫组化

3.3.1 Syn、CgA 和CD56 及上皮标志物 SCCC 均至少表达一种神经内分泌标志物（Syn、CgA 和CD56 等）[10]。Conner 等[11]报道，Syn 和CgA 在SCCC 中的表达率分别为56.5%和43.5%。在神经内分泌肿瘤标志物中，CD56 最敏感，但特异性较差，CgA 特异性较高，但敏感性较差，而Syn 的敏感性及特异性均较好，所以联合应用三种标志物对诊断SCCC 具有重要意义。本文5例SCCC 患者中，4例全部表达神经内分泌标志物Syn、CgA 和CD56，1例表达2种神经内分泌标志物Syn、CD56。SCCC 多表达上皮性细胞标志物，如上皮膜抗原（EMA）、CK 和癌胚抗原（CEA）等，但没有发现一种特异性及敏感性均较高的抗体。

3.3.2 P16 分子生物学研究发现，SCCC 与高危型HPV的感染明显相关，以HPV18型多见[12]，病毒通过DNA与宿主DNA 整合，导致Rb基因失活，最终细胞周期失控，引起P16 大量表达。研究发现有HPV 感染者常伴有鳞癌或腺癌，其预后更差[13]。本文中5例SCCC 患者中有3例P16 阳性表达，说明SCCC 与HPV 感染据一定相关性。

3.3.3 TTF-1 和CD117 TTF-1 主要存在于肺、甲状腺及部分间脑组织里，在肺小细胞癌中TTF-1 阳性表达。TTF-1 在肺外其他部位小细胞癌中的表达情况，文献也有报道。McCluggage 等[14]报道了13例SCCC，TTF-1 表达率为84.6%。童贤周等[15]报道的18例肺外小细胞癌，TTF-1 表达率为44.1%，两文献报道表达率差异较大，还需更多病例积累总结。在本文中的5例中2例TTF-1 弥漫强阳性表达，且影像学未发现肺脏病变。肺外小细胞癌部分可表达TTF-1。当TTF-1 阳性，需要通过临床表现及影像学资料等排除转移性肺小细胞癌[16]。因此，TTF-1 并不是肺部原发瘤的特异性标志物物，TTF-1 在鉴别宫颈原发或肺转移小细胞癌中意义有限。有文献报道，c-kit 蛋白产物CD117 在肺的小细胞癌中高表达，在SCCC 中低表达，在SCCC 与肺小细胞癌转移的鉴别诊断中具有价值。本文5例中，CD117 均为阴性表达。

3.3.4 ER和PR ER和PR 在SCCC 中表达率较低，本文5例中1例ER和PR 弱阳性表达。ER和PR的表达情况在SCCC 预后与治疗中的意义有待于病例积累和进一步研究。

3.3.5 Ki-67 Ki-67 主要用于判断细胞的增殖活性。Ki-67 增值指数高低与许多肿瘤的分化程度、浸润转移以及预后密切相关。本文5例SCCC 患者中，Ki-67增值指数均超过60%，表明小细胞癌增殖能力强，恶性程度高，是有价值的预后判断指标。

3.4 鉴别诊断

SCCC是一种宫颈罕见恶性肿瘤，典型的组织学形态并结合免疫组化结果一般可以确诊。当病变不典型时需要与下列疾病进行鉴别。①小细胞低分化鳞状细胞癌：细胞体积小，核深染，胞质稀少，一般无角化出现，细胞呈巢状排列，免疫组化表达高分子量角蛋白（P63、P40、CK5/6），不表达神经内分泌标志物。②宫颈非霍奇金淋巴瘤：非常罕见，肿瘤细胞间缺乏粘附性，弥漫性生长，一般不侵犯表皮，肿瘤细胞分化程度不一，免疫组化表达淋巴细胞相应分化阶段的标志物物。③子宫内膜间质肉瘤：肿瘤细胞呈束状、弥漫或结节状生长，免疫组化表达CD10、波形蛋白。④胚胎性横纹肌肉瘤：主要见于儿童，头颈部及泌尿生殖系统多见，镜下原始的间叶性细胞显示不同程度横纹肌母细胞分化，原始的小圆蓝细胞可广泛出现，易与SCCC 混淆，免疫组化不表达上皮及神经内分泌标志物，表达横纹肌标志物。⑤转移性小细胞癌：肺等其他部位转移到宫颈的小细胞癌非常罕见，应结合病史及临床影像学检查综合判断。因TTF-1 在宫颈小细胞癌中有一定比例表达，故在与肺小细胞癌转移的鉴别诊断中没有价值。CD117 在SCCC 中低表达，而在肺小细胞癌中高表达，在宫颈原发与肺小细胞癌转移来源的鉴别中有一定参考意义。

3.5 治疗及预后

SCCC 罕见，治疗上尚缺乏成熟的统一的治疗方案，多参考肺小细胞癌治疗。早期病例以手术治疗为主，并采用放疗结合一种或多种化疗药物。手术范围包括全子宫、双侧附件及盆腔淋巴结清扫。对于晚期病例则以化疗和放疗为主，亦能有效提高生存率。王蕾等[17]认为目前，贝伐珠单抗与铂类/紫杉类联合已被批准作为进展期或复发宫颈癌的一线治疗方案[18]。研究认为SCCC 术前经新辅助化疗可有效缩小靶病灶，降低远处复发率，但不能提高远期生存率。关于SCCC 生存率及预后方面，相比宫颈腺癌或鳞癌，SCCC 更容易在早期发生血管侵犯及淋巴结转移[19]。Ishikawa 等[20]的一项研究表明，淋巴血管间隙受侵和盆腔淋巴结转移是患者的总生存率及无进展生存率的重要预后因素，其他预后因素包括临床分期、肿瘤大小及浸润深度、CgA 水平、吸烟量以及治疗措施等。