靶向药物阿帕替尼辅助三维适形调强放疗治疗老年非小细胞肺癌患者的临床效果

武小玲 杨 瑜 马高见 马青梅

1.江苏省盐城市第二人民医院放疗科，江苏盐城 224003；2.江苏省盐城市第二人民医院彩超室，江苏盐城 224003

肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，是导致我国肿瘤死亡的第1位。约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低[1-2]。随着我国老龄化社会的到来，老年非小细胞肺癌患者也越来越多，由于老年患者体质较弱，预后也较差，无法耐受手术和全身化疗，三维适形调强放疗是一种局部治疗方法，在降低毒副作用上有显著的优势，更适合老年非小细胞肺癌患者[3-5]。临床研究显示，对于非小细胞肺癌，单用放疗疗效有限[4-7]。文献报道，抗肿瘤血管药物联合放疗可以起到抑制肿瘤细胞生长，延长总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）的作用[6-7]。本研究选取收治的80例老年非小细胞肺癌患者作为研究对象，旨在探讨阿帕替尼药物辅助三维适形调强放疗治疗老年非小细胞肺癌患者的临床效果和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月～2019年12月于盐城市第二人民医院就诊的80例老年非小细胞肺癌患者作为研究对象，本研究经过盐城市第二人民医院医学伦理委员会批准，患者或其家属签署知情同意书。纳入标准：年龄≥65岁；疾病可测量（根据RECIST 1.1版）；东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0 或1 分[4]；受试者必须同意从研究治疗第1次给药开始至治疗期间以及研究治疗最后1次给药后至少3个月内使用避孕方法。排除标准：活跃的脑转移[定义为神经系统稳定<4 周和（或）有症状和（或）需要用类固醇治疗和（或）软脑膜疾病]；实验室检查值和器官功能，血液系统功能不全：血红蛋白<8.5 g/dL；中性粒细胞<1.5×109/L；血小板<100×109/L；过去30 d 内参与过另一项临床试验。依照随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组各40例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者给予三维适形调强放疗，具体治疗方法如下。患者取仰卧位，首先勾画靶区：以原发病灶及周围区域为放射靶区，画出有可能危及的器官和组织。然后，每隔72°入射角度，进行照射，每次剂量1.8 Gy，处方剂量以45.0～48.5 Gy 为宜，隔天1次。

表1 两组患者的一般临床资料的比较[n（%）]

观察组患者在对照组的基础上给予阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司；生产批号：200202KF；规格：0.425 g/片），剂量850 mg，每日1次，连续给药12周。服用方法：于餐后半小时，使用温开水进行口服。

两组患者均持续治疗3个月。

1.3 观察指标及评价标准

疗效评价：完全缓解（complete response，CR），治疗后肿瘤病灶全部消失；部分缓解（partial response，PR），治疗后肿瘤体积缩小≥50%；疾病稳定（stable disease，SD），治疗后肿瘤体积缩小<50%或增加≤25%；疾病进展（progressive disease，PD），治疗后肿瘤体积增加>25%，或者出现新病灶。治疗结束后1个月进行疗效评价。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

采用酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosor bent assay，ELISA）检测治疗前和治疗结束后1个月两组患者的血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，操作过程严格按照试剂盒说明书进行。

记录治疗结束后1个月两组患者的不良反应发生情况，包括高血压、出血、胃肠道反应、白细胞减少、血红蛋白减少以及肝肾功能不全。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用T检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效的比较

治疗结束后1个月，对照组的临床总有效率为45.0%，观察组为62.5%；观察组患者的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 两组患者近期疗效的比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后血清CEA和VEGF水平的比较

两组患者治疗前的血清CEA和VEGF水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的血清CEA和VEGF水平均低于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后的血清CEA和VEGF水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后血清CEA和VEGF水平的比较（±s）

表3 两组患者治疗前后血清CEA和VEGF水平的比较（±s）

组别 CEA（ng/mL）VEGF（ng/L）观察组（n=40）治疗前治疗后t值P值对照组（n=40）治疗前治疗后t值P值22.10±3.92 13.31±2.06 6.068<0.05 766.3±78.4 267.2±38.9 9.134<0.05 t 治疗前组间比较值P治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P治疗后组间比较值21.98±4.08 18.12±2.53 7.287<0.05 0.875 0.561 8.724<0.05 777.4±80.5 476.1±59.6 10.982<0.05 0.784 0.654 7.652<0.05

2.3 两组患者不良反应总发生率的比较

两组患者的主要不良反应为高血压、出血、胃肠道反应、血红蛋白减少、白细胞减少和肝肾功能不全。观察组患者的不良反应总发生率为17.5%，低于对照组的37.5%，差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。

3 讨论

非小细胞肺癌占肺癌总数的80%～85%，65岁以上的患者又超过50%，其病因包括环境因素、吸烟、辐射、大气污染等[8]。高龄患者的临床病情复杂，合并并发症较多，预后较差，对此类患者，如何选择一个合适的治疗方案是临床亟待解决的问题。目前针对非小细胞肺癌的临床试验较多，但缺少专门针对老年患者的试验。老年患者和其他年龄组一起纳入研究，导致庞杂的研究人数和无法解释的研究结果。

本研究以老年非小细胞肺癌患者作为研究对象，分析了阿帕替尼药物辅助三维适形调强放疗的效果。三维适形调强放射治疗是在三维适形放疗的基础上发展而来，其优势是可以更好地保护肿瘤周围的正常组织，最主要的特点就是三精治疗，即精确定位、精确设计计划、精确治疗，具体是通过CT 模拟机扫描定位，之后传到治疗计划系统，通过三维GPS 计划软件进行治疗计划的设计，最终达到有效提高肿瘤的治疗剂量，减少对肿瘤周边正常组织的伤害的作用[8-12]。调强适形放射治疗是更加精细的一种放射治疗，根据患者的病情，适时调整辐射野内剂量强度，治疗疾病的同时最大程度减少放疗的副作用，单个辐射野内剂量分布是不均匀的，但是整个靶区体积内剂量分布比较均匀[13-15]。阿帕替尼是一种治疗恶性肿瘤的靶向药物。2014年由我国自主研制成功，并获得了国家药品监督局的批准，正式上市治疗。阿帕替尼治疗恶性肿瘤的机制，主要是可以抑制肿瘤血管的生成，从而导致肿瘤因为缺血、缺乏营养、缺乏氧气，导致恶性肿瘤的坏死，从而抑制恶性肿瘤的生长[16-18]。研究发现，抗肿瘤血管药物和放疗联合应用可以起到协同增效的作用[12-15]。

表4 两组患者不良反应总发生率的比较[n（%）]

本研究结果显示，与对照组相比，观察组的临床总有效率提高，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，两组患者的血清CEA和VEGF水平均低于本组治疗前，且观察组患者的水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。主要不良反应为高血压、出血、胃肠道反应、血红蛋白减少、白细胞减少和肝肾功能不全。观察组患者的不良反应总发生率相对较低（P<0.05）。与文献报道[17-20]的结果相符。目前，以PD-1、PD-L1 和CTLA4 等药物为基础的免疫治疗在临床上得到了充分的验证，且在肺癌上得到了充分验证。癌症免疫疗法药物通过人体的免疫系统攻击肿瘤，彻底改变了某些癌症的治疗方法，其中包括淋巴瘤，肺癌和黑色素瘤。与免疫疗法的结合，在本试验中尚未探索，免疫疗法联合靶向药+放疗是未来进一步探索的方向。

综上所述，靶向药阿帕替尼药物辅助三维适形调强放疗治疗老年非小细胞肺癌患者的临床效果确切，血清CEA和VEGF水平得到显著改善，不良反应少，治疗效果显著，值得临床推广应用。