PI3K/Akt信号通路与糖尿病胰岛素抵抗关系的研究进展

王秋丹，林长青

(延边大学医学院中医学系，吉林 延吉 133002)

0 引言

糖尿病是由先天遗传因素或后天环境影响导致的一种慢性的代谢障碍疾病，主要分为1型和2型，其中2型的患患者数较多，该型较为常见。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的发病机制十分复杂，并发现其与年龄及生活方式息息相关。T2DM的特征是血液中葡萄糖和胰岛素水平升高、胰岛素抵抗、代谢异常和慢性炎症[1]。胰岛素作为一种生长因子以及通过调节葡萄糖、脂肪酸和蛋白质代谢发挥多种作用。有调查显示，T2DM的全球患病率在近十年内显著增加，而T2DM常见的因素是外周组织不能正常响应胰岛素以从血液中吸收葡萄糖，这种现象被称为胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)。

IR主要是指肝脏、骨骼肌和脂肪组织的靶细胞对胰岛素没有发挥相应作用的一种情况，具体来讲其是由胰岛素信号通路中断引起的一种胰岛素敏感性降低的状态。IR会使胰岛素在肝脏、肌肉和脂肪组织中的生物学效应降低，最终造成葡萄糖摄取和糖原合成受损等[2-3]。大量研究表明，由于某些不良的生活方式因素，或者缺乏运动及典型的高脂肪高糖的饮食方式与IR和T2DM有紧密的关系，并且发现IR在胰岛素信号通路中也会产生特别关键的影响。在T2DM过程中主要有胰岛素分泌缺陷及胰岛素作用缺陷。

1 PI3K/Akt信号通路

磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)的分子量为100 kDa，有3个家族成员(I、II、III型)，最重要的是I型PI3K，也是研究较多的一种。PI3K是一种异聚蛋白，也就是异质二聚体，它包含两个亚基-调节和催化，即p110催化亚基和p85调节亚基。其中调控单元包含p85α、p85β、p55α、p50α或p55γ，而110-kDa催化单元包含p110α、β或δ。PI3K p85亚基的SH2结构域与质膜上驻留RTK的胞质结构域中的磷酸酪氨酸结合。当P110将磷脂酰肌醇(3，4)-双磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸(PIP3)时，大量的下游激酶会被激活，其中最常见的一种则是Akt。Akt是指丝氨酸/苏氨酸激酶家族，其由三种亚型组成(AKT1、AKT2、AKT3)。AKT可以在多种生理活动中发挥重要功能，比如调控细胞凋亡、代谢等。

有研究显示，有的受体酪氨酸激酶(RTK)可以像胰岛素一样作用于细胞内PI3K/Akt通路，使其处于激活状态，绑定胰岛素引起IR的构象变化，致使细胞自磷酸化，引起细胞内胰岛素受体底物(IRS)蛋白聚集，最终作用于酪氨酸，并使之磷酸化。有研究者发现，虽然特定的酪氨酸残基发生磷酸化作用，使其激活IRS，但也有丝氨酸磷酸化位点使IRSs与IR分离并降低酪氨酸磷酸化，从而使IRSs失活。酪氨酸磷酸化IRS激活PI3Ks，活化的PI3K使质膜上的磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)磷酸化以获得磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，最终使其与主要的Akt蛋白相结合[7]。而活化后的AKT产生自身的作用时，就是其可以调控下游多种靶蛋白和转录因子，如葡萄糖转运体4(GLUT4)、糖原合成激酶3β(GSK3β)、雷帕霉素靶蛋白复合体1(mTORC1)等，并可以调节机体的糖代谢情况，影响外周组织的大量细胞功能。在正常情况下，通过抑制糖异生和糖原分解，肝脏可防止肝脏合成葡萄糖并将葡萄糖输出到周围组织[8]。不难看出，PI3K/Akt信号通路与IR之间的联系十分紧密。

2 PI3K/AKT 与IR的联系

大量研究得出的结果发现，人体内胰岛素信号的激活情况往往发生在胰岛素与IR结合之后，并且在此同时激活其中的核心通路，也就是PI3K/Akt信号通路。此通路的主要作用就是激活并调控信号蛋白控制营养稳态及器官存活，而这也可能是人类代谢综合征的基本机制[9-10]。PI3K主要的激活因子有两种，即IR和胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)。有研究发现[11-14]，T2DM发生的主要原因可能与PI3K / Akt信号通路中的大量信号分子(INSR、IRS-1、GSK-3β等)的异常表达有关。并且发现上游的INSR和IRS-2表达减少会直接导致机体产生IR，中游的PI3K和Akt则可以调节下游的FoxO1和GSK-3β的表达，其直接影响机体对葡萄糖的吸收及代谢，也可导致影响机体对胰岛素的敏感性。

肝脏是人体内重要的组织器官，并且也是胰岛素发挥作用的重要场所之一，IRS-1是在肝脏中表达，在其中产生IR的重要机制之一的就是IRS-1的表达水平降低。葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)是周围组织摄取葡萄糖最关键的途径，主要是由胰岛素首先作用于PI3K/Akt通路，并将其激活，其次引起该通路中的Akt激活，进而使其底物160kda(AS160)发生磷酸化现象，将GLUT4招募到质膜上，最终使组织细胞正确摄取的葡萄糖。PI3K/Akt信号通路通过磷酸化丝氨酸9残基调控GSK3β，抑制GSK3β活性。有研究证明胰岛素和IGF1通过Akt介导的GSK3β抑制降低磷酸化，通过提高IRS-1、Akt、GSK3α和GSK3β磷酸化水平，致使机体对胰岛素反应较为强烈[15-19]。

3 讨论

全球患糖尿病(diabetes mellitus，DM)人数最多的国家就是我国[20]，而且患病率最高的就是肥胖人群，体重超重，老年人以及经济发达地区的居民，并且有调查发现，发病的病因主要是IR和胰岛β细胞的功能缺失导致的[21]。近年来，一些有前景的研究[22-24]集中在鉴定和表征参与胰岛素信号通路调控和胰岛素抵抗，表明其中的胰岛素的重要作用是控制血糖。而通过PI3K/Akt信号通路激活后来调节机体自身的血糖[25]主要通过对葡萄糖的摄取，并参与介导机体的生长，维持机体葡萄糖稳态，调节脂质代谢及其他自身重要的生理过程。胰岛素作用的主要靶器官为肝脏，在机体摄取葡萄糖及完成脂代谢的过程中起至关重要的作用，在IR状态下，胰岛素减弱了肝脏中的糖异生的调控作用和糖原合成作用，增强了葡萄糖输出作用，从而导致血糖水平升高。而流行病学、临床和动物模型研究的结果已经发现并建立了T2DM和IR之间较强的相关性，而PI3K/Akt信号通路发生不同的变化则是两者的共同特征，也表明其为DM发病的最根本的原因。有研究表明，PI3K/Akt信号通路在DM中的作用较为广泛，并且发现其可以作用多个器官组织，王赛等[26]研究豌豆低聚肽对T2DM小鼠的影响时发现，豌豆中提纯而得到的豌豆低聚肽能调控小鼠的PI3K/Akt/FoxO1信号通路，在使用豌豆低聚肽治疗DM小鼠后，发现其可以有效升高PI3K/Akt信号通路中Akt和FoxO1因子的表达，从而缓解肝细胞损伤，并且可以减轻糖原沉积情况的发生。刘翠兰等[27]在研究益肾化湿颗粒对DM大鼠的影响时，发现其可以通过降低PI3K/Akt通路的表达进而降低DM大鼠肾脏的损伤，改善DM大鼠肾细胞凋亡，从而得出此药在保护及修复肾脏时有较好的疗效。近年来，越来越多的学者研究通过调控PI3K/Akt通路，影响其因子的表达情况来防治DM，但该通路中错综复杂的作用机制有待于进一步的探索，期望可以为治疗T2DM提供新的思路。