急性中危肺栓塞溶栓治疗的研究进展

张惠子，王晓慧，陈虹

(重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，重庆 400016)

0 引言

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是指体循环的各种异常栓子脱落阻塞肺动脉主干和(或)分支引起肺血流受阻、肺循环障碍的临床病理生理综合征，肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)为肺栓塞最常见类型，按照疾病的严重程度可分为低危、中危、高危组。中危组患者目前以抗凝为主要治疗方式，溶栓治疗的有效性和安全性尚不能确定。本文将探讨急性中危肺栓塞溶栓治疗的研究进展。

1 流行病学

随着社会发展和人们生活方式的改变，静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)已经成为全球性重大医疗保健问题。挪威的一项研究显示，所有VTE事件首次发生率为0.143%，女性略高于男性[1]。VTE包括深静脉血栓形成(deepvenous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，其中肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)为肺栓塞最常见的类型。据报道，PTE在美国成年人的PTE发病率为0.066%[2]，早期死亡率约为10%[3]。中危PTE发生在大约31%的急性PTE患者中，院内死亡率约为5%[4]。尽管发病率有增高趋势，但得益于治疗的规范化，肺栓塞的病死率却在逐年下降[5]，其中溶栓治疗的作用不容小觑。

2 中危肺栓塞的定义及目前的治疗

在血流动力学稳定的患者中，中危PTE的识别与确诊显然更具有挑战性。2019ECS急性肺栓塞的诊断和管理指南[6]以及2018我国肺血栓栓塞症诊治与预防指南[7]均对中危PTE做出了明确的诊断标准：血流动力学稳定，但存在右心功能不全(RVD)的影像学证据和(或)心脏生物学标志物升高为中危组。根据病情严重程度，可将中危PTE再分层。中度风险组中既显示右心功能障碍(在超声心动图或CTPA上)又在循环中显示出较高的心脏生物标志物水平(特别是心脏肌钙蛋白测试阳性)的患者，被分类为中高危风险类别，应进行严密监视，以及早发现血液动力学失代偿或衰竭。中危PTE虽无血流动力学紊乱，但右心功能障碍的存在是一个警告信号，表明住院期间可能需要升级治疗，不干预可能会导致死亡。中危PTE患者即使看起来很稳定，他们也可能在接下来的48h内发展为心肺不稳定[8]。

近年来，关于中危PTE患者是否溶栓出现了争议，由于当前文献中的不确定性，部分文献针对中危PTE的溶栓治疗也给出了不同的建议。ACCP[9]建议不要对大多数不伴有低血压的急性PE患者给予溶栓治疗，但对于开始抗凝治疗后病情恶化但尚未出现低血压且出血风险较低的急性PE患者，建议给予系统溶栓治疗。我国肺血栓栓塞症诊治与预防指南[7]也给出了类似的建议。Virk[10]总结了最新指南建议后提出，最高级别的中危患者(即那些具有高PESI评分、明显心动过速、明显低氧血症或即使在最初的24-48h抗凝治疗后心功能显著下降的患者)，在没有出血禁忌证的情况下可给予溶栓治疗。除此之外，年龄、更细致的危险分层也是影响影响决策的因素：年龄在75岁以下的中高危PE患者若出血风险低，应考虑全身溶栓治疗，对于75岁以上的患者，全量全身溶栓可能风险过高，可以考虑使用经皮导管输送的超声辅助溶栓。而对于中低危PE患者不推荐溶栓，这些患者应该接受抗凝治疗[11]。

3 中危肺栓塞溶栓治疗的有效性及安全性

前文中已经提到，中危PTE患者是否溶栓出现了争议。PEITHO试验[12]提示溶栓治疗后血流动力学失代偿率明显降低，早期死亡率并未降低，颅内和其他主要脏器出血风险的显着增加；长期来看，溶栓治疗不会影响长期死亡率，也未减少肺动脉高压或RV功能障碍的发生[13]。除此之外，中危PTE患者溶栓似乎并不能同时降低右室扩张或运动减退的发生率[14]。这提示了溶栓治疗未降低死亡率、改善右心功能，反而增加了大出血的风险。但国外某些研究提示，中危PTE患者溶栓的治疗在改善预后方面有一定作用。Chatterjee[15]荟萃分析了16篇随机对照试验，共纳入2115例各个危险分层的PTE患者，结果发现溶栓治疗与较低的全因死亡率相关，在中危PTE试验的亚组中也看到了类似的结果。其中8个随机对照试验共纳入1775例血流动力学稳定且客观评估RV功能的患者，结果表明，与抗凝治疗相比，溶栓治疗与更低的死亡率(1.39% VS 2.92%)和更高的出血率(7.74% VS 2.25%)相关。作者认为与死亡率降低(1.99% VS 4.02%)的主要原因是对中危PTE患者使用溶栓剂所致。国内一项荟萃分析[16]针对出血做了更为详细的分析：溶栓组和抗凝组之间的大出血发生率无统计学差异，溶栓组轻微出血事件的发生率高于抗凝剂组。溶栓治疗组的临床恶化事件发生率、PTE复发率均低于抗凝治疗组。除此以外，年龄可能也是影响出血或死亡风险的因素。国外一项荟萃分析[15]显示，75岁及以下的患者大出血并没有显着增加。因此，降低75岁及以下人群的出血风险可能表明这些患者有更强的溶栓指征。

中危PTE患者溶栓治疗与降低临床恶化事件发生率、PTE复发率有关，对降低全因死亡率尚存疑。溶栓治疗可能增加出血风险，但年轻患者可能合并更低的出血风险。目前尚无证据证明溶栓治疗可以改善中危PTE患者的长期预后，尤其是发展为慢性血栓栓塞性肺动脉高压的风险[17]。

4 溶栓药物种类及剂量的选择

对于中危PTE患者的溶栓治疗暂无统一的标准。在美国FDA批准的药物中，常用的溶栓药物是链激酶(SK)、重组人尿激酶(UK)以及重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)，其他溶栓剂包括拉诺替普酶、替奈普酶和瑞替普酶。我国肺血栓栓塞症诊治与预防指南[7]中指出前三者溶栓效果相仿，临床上可根据条件使用。PEITHO试验[12]中，替奈普酶在降低死亡率和7天后临床恶化方面的临床益处被大出血的高风险所抵消。Riera-Mestre[18]荟萃分析了多种溶栓剂的治疗效果，其中替奈普酶组比rt-PA组发生颅内出血和大出血的风险更高。张佳[19]等人分析了瑞替普酶与尿激酶溶栓治疗中危PTE患者的临床疗效。瑞替普酶组患者PaO2、NT-Pro BNP、PASP治疗前后差值明显大于尿激酶组，两组出血不良反应的发生率比较差异无统计学意义，两组无死亡病例。该研究说明瑞替普酶溶栓治疗效果似乎优于尿激酶，但需更多大样本临床研究证明。

上述研究中溶栓的剂量均为标准剂量，不排除小剂量溶栓有降低出血风险的可能。王辰[20]等人使用低剂量即50mg rt-PA与100mg rt-PA对比溶栓后发现，低剂量的rt-PA方案在急性PTE患者中显示出相似的疗效，并且可能具有更好的安全性。我国肺血栓栓塞症诊治与预防指南[7]也将rt-PA 50mg持续静脉滴注2 h纳入溶栓药物使用方法。MOPETT试验[21]前瞻性地比较了在血流动力学稳定的中危PTE患者中单独使用抗凝和小剂量的组织型纤溶酶原激活剂(≥50kg患者为50mg/kg，＜50kg患者为0.5mg/kg)。溶栓组61例患者给予rt-PA 50mg 2h静滴方案，随访22月。结果表明，“安全剂量”rt-PA在中危PTE的治疗中是安全有效的，可显著降低肺动脉收缩压，且并未增加死亡风险。与单独使用抗凝药物相比，使用较小剂量的溶栓剂可显著降低死亡率和PTE复发率。此外，溶栓组没有发现重大出血，这表明使用小剂量的rt-PA具有更安全的潜在疗效。魏然[22]等人对比研究了小剂量尿激酶(20万U尿激酶+250mL生理盐水进行溶栓治疗，共治疗1周，直到尿激酶的总量为2万U/kg)的溶栓效果，结果提示小剂量、多次应用尿激酶溶栓联合抗凝治疗可有效改善患者肺功能，出血风险无统计学差异。

目前对于溶栓药物无统一标准，临床研究可知rt-PA、瑞替普酶安全性可能更高。此外一些小剂量溶栓研究获得了比较正面的结果，但仍需进一步扩大临床研究规模扩展验证。

5 溶栓方式

全身溶栓治疗是最常见的溶栓方式，但出血风险高。导管定向溶栓(catheter-directed thrombolysis，CDT)的引入提供了另一种选择，这种有针对性的方法在理论上将疗效最大化，并最大限度地减少了溶栓药物总剂量，从而减少了出血，降低了出血事件的发生率[23,24]。随着技术的进步，在CDT的基础上引入了标准导管定向溶栓术(standard catheter-directed thrombolysis，SCDT)及超声辅助溶栓术(ultrasound-assisted thrombolysis，USAT)。

Hennemeyer等[25]将CDT与单纯抗凝治疗相比较，结果证明CDT比单纯抗凝治疗更能显着改善中高危PTE患者的右心室/左心室比值(RV/LV)，并指出在该比值＜1.9的情况下，CDT可显著改善心脏功能障碍。ULTIMA研究[26]得出类似的结论，USAT方案在24h逆转RV扩张方面优于单纯抗凝治疗，而不会增加出血并发症。然而，在90天时，USAT队列和抗凝队列之间的RV/LV直径比、死亡率均没有差异，并且两组均无血流动力学失代偿或复发性静脉血栓栓塞的病例，也均无重大出血并发症。这可能提示CDT能短期内改善RV/LV直径比值，长期能否对右心室功能改善有益处仍存在疑问。国外一项荟萃分析[27]对比了中危PE患者分别使用SDCT和USAT的疗效。该研究共纳入了20项研究，其中945名中危PTE患者；181名患者接受了使用标准多侧孔导管的SCDT治疗，850名患者接受了USAT治疗。SCDT和USAT的临床成功率分别为95.0%和97.5%。说明导管溶栓在中危PTE中均有较高的临床成功率。

CDT治疗血栓时，溶栓药物的使用通常较全身溶栓治疗时有所减少。PERFECT研究中[28]，CDT治疗PTE的平均溶栓剂量 为(28.0±11)mgt-PA(n=76)和(2，697，101±936，287) IU尿激酶，明显少于全身溶栓剂量。Cormican等[29]就USAT治疗剂量的选择进行了前瞻性多中心平行组试验。研究共纳入101例中危PTE患者，随机分为四组，患者接受了4种USCDT方案之一的治疗：t-PA剂量为每肺4-12mg，输注时间为2-6h。主要疗效终点是通过胸部CT评估RV/LV直径比。结果显示，四组的RV/LV直径比都得到类似的改善(25%左右)，而代表血块负荷程度的Miller评分随着剂量的增加和输注时间的增加而改善。该结果表明，肺动脉栓塞负荷与RV扩张之间没有直接关系。也许相对低剂量的溶栓剂可以通过改善功能血管半径，而改善肺灌注，从而改善RV/LV直径比，但总血栓负担的减少，需要更高剂量或更长的输注时间。作者认为，使用较低剂量和较短输注方案的USAT在这种情况下更具有潜力。

6 小结

中危PTE目前的治疗以抗凝为主，溶栓治疗尚存在争议。研究表明，中危PTE患者溶栓治疗与降低临床恶化事件发生率、PTE复发率有关，对降低全因死亡率尚存疑，可能增加了出血风险。国内外多项研究表明，小剂量溶栓可降低出血风险。此外，采用导管定向溶栓可最大限度地减少了溶栓药物总剂量，降低出血事件的发生。目前中危PTE溶栓治疗的药物选择、溶栓剂量、溶栓方式等均无统一标准，还需更多临床研究评估。