红景天苷治疗糖尿病视网膜病变的研究进展

林佩洁，赖铭莹

（1. 暨南大学第二临床医学院，广东 广州 510632；2. 暨南大学附属深圳市眼科医院，广东 深圳 518040）

0 引言

糖尿病视网膜病变（DR）是一种常见的糖尿病眼部并发症，是全球成人不可逆性盲的主要原因之一。随着城市化、老龄化的发展，以及生活方式、饮食习惯的改变，我国糖尿病发病率日益增加，目前临床上应用的各种治疗方法均无法完全阻止病情的发展，相当一部分患者最终仍不可避免走向失明，如何治疗DR成为了急需解决的一大难题。过去几十年来，对 DR 的标准治疗为严格的血糖和血压控制、有效的视网膜光凝和玻璃体视网膜手术。虽然已经为DR引入了一些新的治疗方法（例如玻璃体内血管内皮生长因子抑制剂和新的类固醇），但多达50%的患者药物治疗效果不佳，这也迫切需要我们开辟新的药物治疗途径。

红景天是景天科草本或亚灌木植物，生长在高山地区，广泛分布于中国东北和西藏。红景天作为传统中药，其药理作用早在《四医典》中就有所记载，该中药有效成分包含红景天芬、红景天任、红景天苷、红景天素等。其中，红景天苷是其主要的活性成分，研究发现，红景天苷具有抗衰老、抗炎症、抗氧化、抗癌和神经保护活性，具有多种临床药用价值。

近年来，红景天苷的研究得到了不断深入和探索，许多研究表明，红景天苷在治疗糖尿病并发症方面具有多种生物活性作用，提供了新的药物治疗前景。现就红景天苷治疗糖尿病视网膜病变的研究现状与进展进行综述。

1 中医理论

红景天中药多由景天科植物大花红景天的干燥根和根茎炮制而成，其性味甘，苦，平。DR在中医理论基础中以气阴两虚为本，目络瘀阻为标，而中药学记载红景天具有“补气清肺；益智养心；收涩止血；散瘀消肿”虚实兼治的功效。因此，红景天适用于改善糖尿病患者眼部缺血缺氧的状态。

2 对糖尿病视网膜病变的药物控制作用

2.1 修复胰腺功能，降低血糖作用。根据血管类型不同，糖尿病血管并发症可分为大血管病变和微小血管病变，前者包括糖尿病性冠状动脉疾病、脑血管疾病和外周血管疾病，后者包括糖尿病肾病、DR、糖尿病神经病变和糖尿病心肌病。高血糖作为糖尿病血管病变的基本诱因，可引起机体糖代谢、脂代谢紊乱，并通过多羟基化代谢途径、多元醇途径激活及晚期糖基化终末产物形成等多种通路引起全身血管损伤。而在DR治疗中，红景天可通过直接降低全身血糖水平，从而对视网膜血管起到一定保护作用。高静媛等[1]研究表明，红景天苷能够以浓度依赖的方式降低糖尿病大鼠的空腹血糖和餐后2小时血糖水平，从而显著提高糖尿病大鼠的糖耐量水平。

2.2 抗氧化作用，减轻氧化应激损伤。高血糖通过激活多元醇、非酶糖基化终末产物、蛋白激酶C等多个作用途径，引起糖尿病性异常代谢。在糖尿病高糖环境中，机体内环境氧化和抗氧化系统失衡，引起过氧化物的产生率相对增加，而氧化产物的清除率相对降低，从而导致氧化应激。其中线粒体产生过量活性氧，是DR发生发展的关键。基于上述机制，糖尿病患者视网膜细胞、毛细血管细胞中活性氧含量不断升高，增加的活性氧可进一步干扰细胞代谢通路，损伤线粒体DNA和蛋白，诱导糖尿病性视网膜氧化应激损伤。此外，NADPH氧化酶代谢和脂肪酸代谢也是过量的活性氧产生的来源。因此，抗氧化剂可用于预防或减轻慢性高血糖的不良反应。

陈子微等[2]曾报道，红景天苷可以减轻人体脐静脉内皮细胞中高糖诱导的细胞损伤，显著提高细胞活力，抑制高血糖诱导地MDA释放、活性氧的产生和活性caspase3蛋白表达，上调一氧化氮和钙离子的释放，增强钙调蛋白、钙调蛋白依赖性激酶IIδ、内皮型一氧化氮合酶表达和eNOS ser 1177磷酸化，表明其作用机制与激活Ca2+/CaM/CAMKIIδ/eNOS途径相关。

2.3 抗炎症、抗血管内皮生长因子，改善眼底微循环。DR视网膜缺血、缺氧过程中，高血糖、糖基化终末产物、氧化应激等诱因，可正反馈激活一系列生化过程，诱导细胞因子表达，引起细胞生长因子（如血管内皮生长因子（VEGF）等）和炎症细胞因子（如TNF-α、IL-1β等）在视网膜表达增加，从而使微血管损伤、新生血管形成。其中，VEGF参与视网膜微血管病变发生发展的重要过程并起到关键作用。作为一种特异性细胞因子，VEGF引起视网膜血管通透性增加，血-视网膜屏障遭到破坏，进而诱导血管内皮细胞增生和新生血管形成，使视网膜出现典型的DR 特征。因此，研究抑制VEGF产生的药物，并将其应用于DR的治疗具有重要的意义。

赵红姝等[3]使用高山红景天组方治疗早期DR大鼠体重、血糖下降，而视网膜中VEGF表达减少，推测高山红景天组方可通过下调VEGF表达进而抑制视网膜病变的进展。此外，有研究表明红景天苷在DR中发挥抗炎作用，其具体机制待进一步研究。

2.4 清除有害神经递质，对视网膜细胞的保护作用。以往的研究大多认为DR是糖尿病性微血管病变，血管异常改变继而引起视网膜神经的改变。近来研究发现，在糖尿病视网膜微血管病变发生前，神经元和神经胶质细胞就已经出现了病理变化。其中，Müller细胞是视网膜神经胶质细胞的主要构成部分，作为维持视网膜完整性的重要组件，其功能异常与多种视网膜疾病包括DR在内密切相关。在正常情况下，Müller细胞中很少见到GFAP表达；当视网膜受到外界刺激发生损伤时，早期可发现Müller细胞中GFAP表达上调，且该表达发生在微血管病变之前。另一方面，Müller细胞受损时其表面的谷氨酸/天冬氨酸转运蛋白（GLAST）异常，谷氨酸转运受阻，无法经谷氨酸胺合成酶转化成无毒的谷氨酰胺，可引起视网膜谷氨酸浓度增高。而谷氨酸作为视网膜主要兴奋性神经递质，可对视网膜神经细胞造成显著毒性作用。因此，研究保护视网膜神经的药物在DR治疗中具有重要意义。

古爱平等[4]研究发现，对糖尿病大鼠注射大株红景天注射液可显著减少视网膜细胞凋亡，进一步生化检测发现，红景天治疗组大鼠的Müller细胞中VEGF和GFAP表达下降，而GLAST表达增加，推测红景天注射液可减少Müller细胞损伤，而红景天苷在其中的具体作用尚无明确报道。

3 安全性和毒性

红景天是一种较为安全有效的常用中草药。研究表明[5]，红景天苷不会对母体或胚胎产生毒性，在分别使用0.5，0.25和0.125 g/kg药物剂量的SD大鼠中未发现致畸作用。在Ames实验、反向突变实验、染色体畸变实验和小鼠微核实验中结果均表明[6-9]，在临床剂量（150 mg/60 kg/天）下，红景天苷不具有遗传毒性。60例乳腺癌的病例随机对照试验显示，予有效剂量的红景天苷（600 mg/kg/天）治疗过程中，未出现临床不良事件。因此，红景天作为临床用药具有一定的安全性。在毒性研究中没有观察到不良反应，仍还需要进行长期毒性研究，以验证长期使用的安全性。

4 结论与展望

本综述总结了红景天苷治疗糖尿病视网膜病变的潜在药理作用及其可能的机制作用。这些研究表明，红景天苷在治疗糖尿病并发症方面具有多种生物活性作用，在改善糖尿病视网膜病变方面具有很大潜力，其作用包括降低血糖、抑制氧化应激、调控细胞因子、改善眼底微循环及视网膜细胞保护作用。红景天苷为治疗糖尿病视网膜病变提供了新的药物治疗前景。然而，明确的靶向蛋白分子仍不清楚，临床实验仍不充分，仍有望进一步明确红景天苷在治疗糖尿病视网膜病变方面可能具有的多靶点效应的精确机制，并对其应用和疗效深入探索。