血管内超声的临床应用进展

王景芳 综述 邓斌 审校

广东医科大学湛江校区，广东 湛江 524023

随着社会生活习惯的改变，冠心病发病呈现年轻化、高发病率的特点，冠脉造影(coronary arteriography，CAG)一直以来被当作是诊治冠心病的“金标准”，但由于冠脉造影存在明显的主观误差，并且会出现对比剂肾病及碘剂过敏，导致冠脉造影在临床应用中存在一定的局限性。随着医疗技术的发展，血管内超声(intravenous ultrasound ，IVUS)被广泛应用于经皮冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)，其不仅可减少PCI后主要心血管不良事件的发生、预防对比剂肾病，甚至可进行零对比剂介入治疗，避免碘剂过敏患者发生过敏反应。通过检索相关文献，笔者总结关于血管内超声在复杂病变冠脉介入治疗、预防对比剂肾病和对比剂过敏患者中的研究成果，希望能够帮助基层医院进一步了解冠脉介入治疗的新技术。

1 血管内超声技术简介

由于冠脉造影对冠脉病变的判断存在主观差异，不利于支架的植入，而且有些冠脉发生正性重构，在冠脉造影下观察无管腔狭窄，但是通过尸检病理检查发现正性重构病变有较重的斑块负荷，短期内会发生危急的心血管事件。因为正性重构病变斑块特点为薄纤维帽易损斑块，其斑块核心富含脂质和坏死组织，容易发生斑块破裂，而血管内超声则可观察冠脉的横截面图和长轴图。国内学者进行了关于IVUS安全性、准确性、可行性以及标准值建立等大量工作，有力地推动血管腔内超声在国内地规范和推广[1]，其原理是采用超声导管和心导管结合的方法将高频超声探头置于导管顶端，通过将小型高频超声换能器经桡动脉或股动脉插入心脏或血管某部分，基于发射、衰减和反射的超声波通过电子成像系统地处理，显示冠状动脉血管的组织结构，提供冠状动脉的横截面图像，以观察管腔的形态和斑块，能更加准确地为临床医生提供冠脉血管和周围组织的情况。IVUS的突出优点是不受解剖部位的影响，能提供血管分叉或血管重叠处的血管横截面，运用IVUS 分析仪的测量工具精确地测量斑块及血管腔大小，与冠脉造影的目测直径估计法相比，明显可减少主观误差，因此，IVUS被当作诊治冠心病的“新金标准”。虽然IVUS在临床中已经广泛应用了三十多年，具备了丰富的临床经验，但是由于费用昂贵、手术时间长，限制了IVUS的广泛应用。

在识别斑块组织成分上，IVUS 较冠脉造影具备明显的优势，在灰阶IVUS 基础上发展了一种新型的粥样硬化斑的超声成像技术，即虚拟组织学血管内超声(virtual history IVUS，VH-IVUS)。VH-IVUS 通过分析超声回声中的频谱信号，识别冠脉粥样硬化组织的不同回声频率，对粥样斑块的组织成分进行模拟显像，并建立相应的色彩编码识别不同的组织。NASU等[2]研究表示VH-IVUS 与病理组织学有较高的一致性，对各种组织识别的精确度分别为：纤维组织93.4%，纤维-脂肪组织94.6%，钙化组织96.8%，坏死核心95.1%，总体来说辨别不同组织的识别度较高。借助VH-IVUS 在识别斑块组织成分的特异性，可识别富含脂质和坏死成分的易损斑块，进而指导易损斑块的治疗，包括避免支架着陆点落于易损斑块处和指导加强PCI 术后抗凝和抗血小板治疗，从而起到预防慢血流及无复流的作用。总的来说，IVUS 为冠心病的诊治方法注入了新的血液，将引领更加精准的冠心病介入治疗。

2 IVUS推荐指征

IVUS 观察病变过程中不受血管解剖部位的影响，而且可以直观地观察血管壁结构。2019年发表的欧洲经皮心血管介入治疗协会专家共识(下文称欧洲介入共识)中提到关于血管内影像的临床使用指征，主要介绍IVUS 和光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)的临床应用，其中关于IVUS的应用指征，总结了近期的随机临床试验和专家共识。在冠心病诊断方面，将IVUS推荐用于冠脉造影显影不清、左主干病变、复杂分叉病变以及可能的罪犯血管中；在指导优化PCI 中，多数随机临床试验推荐在弥漫性长病变和慢性完全性阻塞病变中应用IVUS；目前专家共识表示在急性冠脉综合征、左主干、分叉病变及发生急性对比剂肾损伤的慢性肾脏病中，应用IVUS可以更好地指导支架植入、优化支架植入效果及预防对比剂肾病。若在以上病例中使用IVUS指导PCI，与冠脉造影相比，能更好地提高最小支架内面积，从而减少心源性死亡、靶血管血运重建和心肌梗死等心血管不良事件的发生，然而在其余未被推荐的病变中并无获益。此外，在怀疑支架内再狭窄或支架内血栓形成导致支架植入失败时，采用IVUS 可更准确了解病变及指导下一步治疗[3]。

3 IVUS指导评估病变和选择支架

3.1 评估病变及支架植入标准IVUS引导下的PCI，在支架植入之前，血管内成像可以评估斑块的组成和分布(钙化、富含脂质的斑块)，并确定是否需要更具侵略性的(比如旋转动脉切割术)或更少侵略性的(直接支架植入以避免脂质栓塞)病变的准备，并便于选择支架的大小(直径和长度)。IVUS常用的指标有一下几种：最小管腔横截面积(minimal lumen area，MLA)、最小管腔直径(minimum lumen diameter，MLD)、参考血管段管腔面积、斑块负荷及病变长度。非左主干病变MLA<4 mm2被视为缺血相关性狭窄，左主干病变MLA<6 mm2则视为缺血相关性狭窄，有血运重建的指征。上述界值的制定也参考了部分血流储备(fractional flow reserve，FFR)，BRIGUORI 等以FFR<0.75 视为功能性缺血标准，分析非左主干病变中可导致功能性缺血的MLA 界值，提示管腔面积狭窄率>70% 和MLA<4 mm2与FFR<0.75 具有良好的相关性[4]。但是，4 mm2作为缺血相关性狭窄的界值仅适用于参考血管直径>3 mm 的非左主干病变评估。对于左主干病变，JASTI 等进行的研究表示，MLA<5.9 mm2及MLD<2.8 mm是FFR<0.75 的最佳预测因子[5]。近几年的研究结果似乎使支架植入的指征变得更严格了，对于非左主干病变，参考段管腔直径>3 mm，IVUS 血运重建的临界值设为MLA<2.8 mm2；若是参考段管腔直径<3 mm，IVUS 血运重建的临界值为2.4 mm2。对于左主干病变IVUS 血运重建的临界值为MLA<6 mm2[5-8]。在亚洲人群中的研究提示，左主干MLA 4.5 mm2可作为判断是否存在缺血的界限值，对于MLA 为4.5～6.0 mm2的患者，建议运用FFR评估冠脉的血流储备功能判断是否存在缺血[9]。

3.2 确定支架直径和长度可根据IVUS对病变的测量结果选择介入器械，由于支架扩张不全和贴壁不良会增加早期支架内血栓和支架内再狭窄的风险，因此选择合适的支架直径对优化支架植入至关重要。在非弥漫性病变中，支架直径的选择一般以参考段为基础，根据植入金属裸支架(BMS)或药物洗脱支架(DES)的不同，目前推荐根据以下方法确定支架直径[10]：①使用BMS 时，以远端参考段外弹力膜(EEM)平均直径的85%～90%作为球囊或支架的参考；②使用DES 时，以参考段管腔平均直径为前提，选择的球囊或支架尺寸应与近端或远端参考段中较小的管腔平均直径相等或略大些。在欧洲介入共识中指出，在实际应用中，建议以远端参考段管腔的大小确定近、中段的支架直径，若选择远端参考段管腔平均直径为参考，支架直径=远端参考段管腔直径+0.25 mm；若选择远端参考段外弹力膜平均直径为参考，支架直径=远端参考段外弹力膜平均直径-0.25 mm。另外，在支架直径的选择上还应关注病变血管有无发生血管重构，根据支架重构指数(remodeling idex，RI=病变处外弹力膜面积/平均参考段外弹力膜面积)，血管重构分两种：正性重构(RI>1.05)和负性重构(RI<0.95)，正性重构应选择直径偏小的支架，负性重构则相反。支架植入前，仍需确定支架长度，尽量完全覆盖病变，因为支架不完全覆盖病变是支架失败[11-13]和MACE[14]的预测因子之一，同时避免支架边缘落于残余斑块>50%[13]和富脂质斑块区域，这分别与支架边缘再狭窄[15-17]和术后心肌梗死风险增加有关[18]。在IVUS指导下，确定支架落脚点可按一下步骤进行，步骤1：将无斑块的正常部位作为落脚点；步骤2：不能满足步骤1，则将斑块负荷小于50%的部位作为落脚点；步骤3：若步骤2 也不能满足时，则选择斑块最少的部位，并避开富含脂质的超声衰减斑块，由此则可确定支架的长度和支架落脚点。合理的选择支架的落脚点可减少支架边缘夹层、血肿及远期再狭窄的风险。但是在弥漫性病变中，由于难于选择合适的参考血管，单纯依赖CAG 难以确定支架直径和长度，因此借助IVUS 则可以帮助术者选择合适的支架[19]。

4 IVUS指导支架植入和评估支架植入效果

IVUS 对支架植入的指导作用主要体现在左主干病变、慢性完全闭塞病变(coronary chronictotal occlusion，CTO)、分叉病变及临界病变等复杂PCI 中。CHOI等[20]在观察IVUS指导复杂病变PCI的长期临床结果的前瞻性随机临床研究中发现，相比冠脉造影组，IVUS 组具有更低的心源性死亡和主要不良心血管事件发生率，因此推荐在CTO、左主干病变、分叉病变、长病变、多个支架植入、多支血管PCI、支架内再狭窄、严重钙化等病变中使用IVUS 指导PCI。IVUS 对支架植入效果的评价主要体现在改善贴壁不良、扩张不全、病变覆盖不全及支架边缘夹层这几方面。具体方法主要体现在如何确定支架植入部位、支架大小及手术终点。评价PCI 术后的效果及确定手术终点，支架扩张不全、支架边缘富含脂质、严重的残余斑块(指长>2 mm、角度>60°、深层次的残留斑块)会发生早期支架内血栓和支架内再狭窄，但是在实际临床工作中发现，支架内最小横截面积达到远近端参考段平均管腔面积的90%的理想结果遥不可及。欧洲介入共识表示支架内最小横截面积达80%的远近端参考段平均管腔面积，即可明显减少支架内血栓、支架内再狭窄、靶血管再次血运重建等不良事件，应作为优化支架植入的目标。

4.1 指导左主干病变介入治疗由于左主干特殊的解剖特点，使用冠脉造影观察左主干会存在一定的困难，如左主干开口部可被造影剂层流或主动脉瓣叶所掩盖而显示不清；即使没有冠状动脉粥样硬化存在，左主干开口部管腔也可能比远端小；当左主干较短时，可导致缺乏正常的血管作为参考；左主干的正性重构可导致病变的长度和严重程度被低估[21-22]。在无IVUS 时代，左主干一般行冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)，而且左主干病变PCI 术失败后果严重，比如未成功血运重建、夹层、血肿和血管破裂等发生率高。得益于IVUS 指导支架植入，其使左主干PCI 术的成功率提高。ANDELL 等[23]开展了关于IVUS 指导无保护左主干PCI的临床研究，纳入了2 468 例患者，结果提示IVUS组较冠脉造影组可获得更大的支架直径(4.0 mm vs 3.5 mm)，在全因死亡率、支架内再狭窄、支架内血栓等临床结局发生率方面比造影组低(风险比：0.65，95%可信区间：0.50～0.84)，表示IVUS 指导无保护左主干PCI是安全有效的。

4.2 指导分叉病变介入治疗多年来的冠脉介入诊疗中发现分叉病变的发病率较高，约占所有冠脉介入诊治病例中的15%～20%。由于解剖结构的特殊，分叉病变的介入手术成功率低，再狭窄和血栓形成风险高[24]。IVUS可指导分叉病变精准的诊疗，不论是单支架组还是双支架组，IVUS 指导支架植入可得到更大的管腔面积，IVUS 指导下可真实反映左主干分支开口情况，且与双支架组相比，单支架组能更好减少MACE 发生，更进一步说明IVUS 能指导分叉病变的精准、有效治疗[25]。临床上对分叉病变也就形成了一种共识：“治疗越简单，远期效果越好”，不过对于真性分叉病变(真性分叉病变是指：分叉开口狭窄或供血范围大或可能出现分支闭塞)应考虑双支架植入术，但是支架植入越多，血栓形成的风险可能增加，注意加强严格的抗血小板和抗凝治疗。

4.3 指导慢性完全闭塞病变介入治疗CTO 是指冠状动脉闭塞时间≥3 个月，远端无前向造影剂通过(TIMI 0级)的病变。CTO是冠心病患者中常见的病变类型之一，有研究显示行冠脉造影的患者中有1/3存在CTO病变，一直是PCI治疗中最后的堡垒。CTO病变中冠脉介入治疗的关键是导丝成功通过闭塞段，开通慢性完全闭塞病变的技术主要有3 种：正向导丝升级技术(AWE)、正向内膜下重回真腔技术(ARD)和逆行经皮冠脉介入治疗技术。相比非CTO 病变，CTO 病变的冠脉介入治疗的成功率低，主要原因是导丝不能进入闭塞段或导丝易进入假腔且难回真腔，双侧造影或侧支循环造影很难发现闭塞部位开口，特别是分叉开口或无残端处，而且导丝推进过程中很容易进入分支血管。但是运用IVUS指导CTO病变的介入治疗则有很大的优势，因为可将IVUS 导管送至分支血管，间接观察CTO病变特点。但分叉处角度太大也会影响CTO 病变开口的识别，所以IVUS 辅助寻找CTO开口应具备以下条件[26]：分支血管不能太细、分支血管与CTO 病变夹角不能过大、分支血管及CTO 病变无钙化。IVUS 可识别血管真腔和假腔，并指导导丝重回真腔[27]，闭塞段开通后通过IVUS图像观察病变情况，综合评估血管病变后行支架植入，而且可避免支架植入“半月型”心肌桥段。CTO-PCI 策略的选择取决于冠脉造影特征，有学者表示建议从双侧冠脉造影重点评估CTO 的4 个解剖特征[28]：包括近端纤维帽是否模糊、靶血管远端情况、侧支血管情况和CTO 病变长度。如果满足以下三种情况则适合行逆行经皮冠脉介入治疗：闭塞段近端纤维帽不明确、远端血管直径<2 mm且有分支、存在合适的侧支循环。如果不满足上述三个条件则选择正向介入策略，并推荐使用正向内膜下重回真腔策略(ADR)[29]。CTO 俱乐部也推出CTO-PCI 流程，建议优先用平行导丝技术和IVUS指导的导丝技术而不是ADR技术。但是SONG等[30]利用IVUS 观察成功行PCI 的CTO 病变导丝位置的研究中发现，导丝的位置主要在斑块内和内膜下，相比斑块内穿过闭塞段组，内膜下穿过组与血管损伤、造影剂渗出和分支闭塞显著相关，这也与预期更高但可接受的事件发生率有关。总体来看，近期的随机对照研究得出不一致的结果，所以关于CTO病变的手术策略仍需进一步探索。

4.4 指导临界病变诊疗临界病变随着时间的推移会发展成急性心肌梗死，是否发生急性心肌梗死与冠脉狭窄程度无明显关系，但是对临界病变的进行介入治疗，并没有减少死亡、再发心梗和靶血管再次血运重建等不良事件的发生，只是可以缓解患者心绞痛的症状[31]。也就是说，对于非靶血管临界病变，若药物治疗可缓解心绞痛症状，暂不急于行冠脉介入治疗，相关心血管学术报告中也表示要严格把握支架植入指征，额外的支架植入并无改善预后的意义。该研究也表示，糖尿病史、未使用他汀、复杂病变、近端病变等情况会加速临界病变的进展，使之发展成急性心肌梗死，建议加强他汀治疗、严格控制血糖并短期内行介入治疗。对于临界病变，在冠脉造影时代被定义为狭窄50%～70%或40%～70%的病变，现关于临界病变的介入治疗仍不确定，目前推荐在不能确定是否于临界病变行介入治疗的情况，可行FFR检查评估临界病变的功能储备情况，关于行血运重建的FFR临界值仍未统一，有些研究指出该临界值为FFR=0.75，也有些研究指出该临界值为0.80。但是，更加确切的是应该根据不同部位的血管定义不同的临界点，目前有研究表示符合以下标准可行支架植入术：在非左主干，MLA<4.0 mm2或FFR<0.75；左主干，MLA<6.0 mm2或FFR<0.75；分叉病变，MLA<2.4 mm2或FFR<0.8。但是这方面的数据尚缺乏，临界病变支架植入的标准仍需更多的随机临床试验提供更多可靠的证据，以达成统一的标准。

5 开启零或少量对比剂的冠脉介入治疗的新世界

5.1 血管内超声指导PCI可预防对比剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)目前对比剂肾病尚无统一的定义，多数人定义为造影剂使用3 d 以内血清肌酐上升至少25%或44 mmol/L，并且排除其他导致肾损伤的病因[32]。对比剂肾损害已经是医源性肾损害的第三大原因，其中约50%是由PCI引起[33]，可能的机制包括肾髓质缺血及造影剂对肾小管上皮的直接损伤[34]。CIN 严重影响ACS 患者的预后，可使总死亡率增加7%～13%[35]，但有些研究者发现，即使患者使用造影剂后肌酐水平未上升至ICN的诊断标准，只要肌酐轻度升高，对患者的肾小球滤过率将有明显的影响，也会明显影响患者预后。慢性肾功能不全患者易出现ACS，因为考虑到PCI后发生CIN的概率较高，导致很多患者失去行PCI血运重建的机会。在国内外学者的努力下发现，尽管CIN的发生与很多因素密切相关，但由于对比剂肾病是碘剂量依赖的非特异性不良反应，所以碘对比剂的剂量是导致CIN的最关键因素，因此认为减少对比剂剂量是预防CIN的关键[36-37]。相比冠脉造影，IVUS主要利用超声成像技术观察病变，一定程度上可减少对比剂剂量，所以有些研究表示可利用IVUS指导慢性肾脏病患者的PCI术，减少造影剂肾损伤和心脏不良事件的发生。而且很多研究表示，IVUS指导的冠脉PCI 造影剂的剂量可以低至10 mL，甚至零对比剂的经皮冠脉介入治疗[38]。不过零或少量对比剂的PCI最好在冠脉造影或冠脉CTA基础上进行，主要是因为IVUS 只能观察到探头照射的局部位置，对于血管长轴的整体情况的了解有限，所以有冠脉影像的支持，可以更安全有效地运用IVUS 指导零或少造影剂PCI[39-40]。2017 年ALI 等[41]进行了关于晚期慢性肾脏病(CKD)患者接受无造影剂PCI 的可行性、安全性和临床实用性的临床研究，该试验总共纳入了31例研究对象，所有对象在冠脉造影诊断至少一周后使用IVUS 指导零对比剂PCI，所有患者都成功进行了PCI，在随访时间(79 d)内，无重大事件及肾功能损害发生，也暗示进行零对比PCI 前需了解血管情况。SAKA 等[42]于2019 年发表了比较CKD4/5 期患者IVUS 引导的少量对比剂PCI 组和CAG 引导的标准PCI 组的临床研究表示，IVUS 组较CAG 组可明显减少造影剂剂量[(22±20) mL vs (130±105) mL]。在随访1年的时间内，造影剂肾损害及肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT) 的发生率明显下降(CIN：IVUS 组2% vs CAG 组15%，RRT：IVUS 组2.7% vs CAG组13.6%)；全因死亡率及心肌梗死发生率两组无差异。我国的IVUS 使用情况在全国各中心分布不均，导致IVUS的操作技术水平也相差较大，在既往无冠脉造影检查史或未行冠脉CTA检查的患者中，对于IVUS 操作经验丰富的术者，可能比较顺利地进行无造影剂地IVUS检查，但对于缺乏IVUS操作经验的术者，最好先予少量对比剂行冠脉显影，大概了解三支冠脉的走向后再进行IVUS 检查会相对安全。因为可避免长时间寻找冠脉入口、避免内皮损伤和缩短手术时间，这某种程度上可预防导管相关血栓形成、夹层、血肿及冠脉破裂等并发症的发生，特别是缺血面积大的急性心梗患者，加快血运重建可使患者获益更大是明确的。目前少量对比剂或零对比剂的PCI 实践范围越来越广，已经扩展到了左主干、慢性完全闭塞、钙化病变及隐静脉搭桥术后的患者[43]，不过要保障手术安全的前提下减少对比剂剂量，不可盲目行少剂量冠脉介入诊疗。

5.2 血管内超声指导零对比剂冠脉介入治疗尽管目前使用低渗、非离子型的碘对比剂，但随着碘对比剂在临床中使用量的增加，碘对比剂的不良反应的案例也随之增加。其中碘造影剂引起的过敏反应发生率高、过敏反应严重，且缺乏有效的预防性药物[44]。为了避免碘造影剂过敏，国内大多数医院曾采用碘造影剂试验的方法，但是国外研究表示碘剂使用前进行碘造影剂试验不能准确筛查出碘造影剂过敏的患者，国内实际工作中也发现碘造影剂试验的灵敏度不高，而且碘造影剂试验本身存在碘剂过敏的风险[45]。关于造影剂过敏对预后的影响的相关研究尚缺乏，总结国内几篇关于造影剂严重过敏反应的案例，冠脉造影或增强CT 检查后可出现严重的碘造影剂过敏反应，可出现喉头水肿、肺水肿及休克等表现，抢救措施以抗过敏、抗休克和维持生命征稳定为主，虽然经积极抢救治疗后患者可好转出院[46-49]，但是患者也因此承受了严重的心理、生理和经济的压力。在哮喘、药物过敏史的患者中完全避免接触碘造影剂无疑是最安全的，这需要实施零造影剂的PCI，目前主要由IVUS来指导，其安全性、有效性仍需进一步探索。

6 总结

随着医疗技术的发展，冠脉介入诊疗趋于更加精准的方向发展，目前广泛应用的血管内超声已经被证实可临床获益，包括精准地指导复杂病变介入诊疗和开展零或少量对比剂的冠脉介入诊疗，后者有效预防对比剂过敏、对比剂肾病，但对术者手术技术要求较高、需要额外的手术时间。但目前仍缺少权威的指南指导血管内超声在冠脉介入、零或少量对比剂的冠脉介入治疗的应用，仍然是以后深入研究的方向。