敌草快中毒致肺空洞一例

胡杰，张炉英，岑祥莹，吴瑾，张天喜，喻安永，陆元兰

遵义医科大学附属医院重症医学科1、急诊科2，贵州 遵义 563003

敌草快(diquat，DQ)是联吡啶类非选择性除草剂，导致机体损害的机制可能是由于氧化还原循环过程失衡导致氧化应激反应，从而产生大量活性氧(ROS)导致细胞死亡[1]。随着百草枯(PQ)水剂停止生产，DQ在农药除草方面得以快速推广和使用[2]，使急性DQ中毒发病率增加，致中毒疾病谱发生变化。目前尚无治疗DQ 中毒的解毒剂，治疗效果差，病死率高。与PQ不同，在动物研究中DQ 对I型肺泡细胞造成轻微的可逆性损伤，但不会损伤Ⅱ型细胞，在DQ中毒中没有发现进行性肺纤维化[3-4]。我院收治一例患者较早出现肾脏损害外，出现较重肺损伤、肺纤维化，右上肺叶出现肺空洞。此例DQ 患者为何会出现较重肺损伤，肺纤维化以及肺空洞，值得深思，尤其是肺空洞形成，国内外未见报道。本文总结了该例患者的诊治经验，分析肺空洞形成的性质、机制和时间，现报道如下：

1 病例简介

患者女，27岁，因“口服敌草快1+h”于2017年7月13日入院。口服敌草快(diquat，DQ) 约200 mL(水剂，有效成分含量20%，量约40 g)，稍感上腹部不适及恶心，伴呕吐，为墨绿色胃内容物。入院生命体征平稳，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，余无明显阳性体征。入院实验室检查：尿液快速检测强阳性。胸部CT：双下叶肺少量渗出性病变、双侧胸腔少量积液。诊断：急性口服敌草快中毒(重度)。治疗经过：予洗胃、口服蒙脱石散、药用炭片，清胰Ⅱ号灌肠、导泻、血液灌流、补液、利尿；甲泼尼龙抗炎、清除炎性介质等处理。动态监测血气分析(图1A)、生化指标(图1B)、胸部CT变化(图2A～2F)，并使用尿液快速检测试纸盒检测，动态观察体内DQ 浓度，入院第3 天行五次血液灌流后尿液快速检测试纸盒检测显示阴性。入院第4 天，肾功能检查示血肌酐升高，达440 μmol/L，入院第7 天，患者出现呼吸困难，逐渐加重，结合胸部CT 结果提示肺部渗出较前增多，入院第21 天复查胸部CT 双肺弥漫性病变，右肺上叶空洞或空腔病变(图2C～2D)，入院第24 天复查胸部CT 见右肺上叶空洞或空腔病变增大(图2E～2F)，并出现高热，患者家属要求签字离院。

图2 患者入院胸部CT影像学表现

2 讨论

DQ 化学名称为1,1'-亚乙基-2,2'-联吡啶阳离子或二溴盐，属于联吡啶类，在我国农业应用广泛。急性DQ中毒以口服吸收为主要途径，5～50 mL是常见剂量，摄入15 mL 20%DQ即发生死亡的可能。DQ可导致多脏器损伤，与百草枯(Paraquat，PQ)不同，多胺摄取系统不会选择性地集中在肺部，DQ在肺部的半衰期比PQ缩短五倍，既往国外报道(19世纪70年代) DQ没有发现进行性肺纤维化，而后无进一步研究报道[5]。尿液快速检测采用碳酸氢钠-连二亚硫酸钠通过DQ 患者尿液进行定性及半定量检测，在临床中广泛使用，尿液快速半定量检测PQ 浓度超过100 μg/mL 提示预后不良。

本例报道患者口服剂量大，量约40 g，尿液快速检测为深蓝色，提示早期吸收量大，预后较差[6]。虽经早期积极胃肠道处理，大剂量激素抗炎及抑制肺纤维化，对早期急性肺损伤、肝损伤、肾损伤有一定效果，对于肝肾功能的急性损伤，修复较快、效果佳，但并不能阻止两周后肺纤维化形成，产生严重的低氧血症，既往国外较早文献报道没有发现肺纤维，由于除草剂在欧洲发达国家使用管理严格，近年来临床报道较少，DQ 中毒后期是否发生肺纤维化，缺乏相关证据。本例患者发生肺纤维的原因，可能与中毒剂量大、发生肺损伤重有关。患者入院第21天复查胸部CT较前CT 比较见右肺上叶病变见直径9 mm 类圆形低密度区，考虑新增右肺上叶空洞或空腔病变，24 d右肺上叶空洞样病变增大，空洞周围实变范围较前增加，后壁偏口空洞，边缘模糊。既往DQ 中毒报道病例中肺部空洞未见报道。DQ 进入机体后生成的活性氧，早期肺内DQ 浓度越高，肺泡炎越严重，范围越大，在肺泡炎阶段损伤的肺泡内皮细胞的代偿性修复，导致的缺氧更为严重。肺部空洞或空腔病变的形成提示DQ中毒会进一步引起肺泡上皮细胞不可逆坏死，空洞的形成机制值得进一步探索。肺部空洞的形成可能提示患者预后差，在临床治疗过程中应密切关注。肺空洞是指肺内病变组织发生坏死后经支气管引流排除并吸入气体形成，很多疾病在发病过程可形成空洞，具数目分为单发和多发空洞，具形态分为肺内空洞和肺叶或肺段实变内的空洞。最常见的病因有肺结核、肺脓肿、肺癌、肺真菌等。

DQ 中毒形成肺空洞国内外未见报道。DQ 致肺部空洞形成可能与以下机制有关：(1)氧化应激，DQ是强有力的活性氧诱导物，氧化应激的重要性已被普遍证明，氧化应激的直接后果包括DNA 损伤、蛋白质合成和脂质过氧化[7-8]，导致细胞核损伤、线粒体损伤，抑制蛋白酶体与内质网应激。(2)细胞凋亡，活性氧在调节细胞凋亡通路中起着重要的作用，上调促凋亡bax和下调抗凋亡bcl-2 基因，上述基因是与凋亡相关的调控基因[9-10]。(3)免疫机制，DQ中毒后引起免疫细胞在内的多种细胞如肺巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等及其产生的多种细胞因子如白细胞介素、肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β、干扰素-γ、单核细胞趋化蛋白1、类胰岛素一号增长因子等介导机体的免疫应答和炎症反应，导致肺组织损伤[11]。(4)治疗副作用，DQ 中毒患者，使用大剂量激素治疗，可导致细菌、真菌等特殊感染，导致肺空洞形成，但形成单个少见，且空腔引流充分，未见液平[12]。本例报道病例因病情加重，放弃治疗未进一步行病原学检查，提示可行DQ中毒致肺空洞动物模型，探讨形成机制、空洞性质，为DQ治疗提出新的路径。

总之，DQ中毒无特效解毒剂，死亡率高，需采取综合治疗，尤其是早期胃肠道处理及血液净化治疗，尿液快速检测结果对患者治疗有指导作用，对脏器功能的监测至关重要。