番石榴叶的新药理作用及机制的研究进展

赵森莹，杨其芬

(深圳市龙岗区中医院，广东 深圳 518172)

0 引言

番石榴叶为我国的传统药材之一，是番石榴的干燥叶及带叶嫩茎，具有生津止渴、甘平养胃、涩敛固阴的功效[1]，现代药理研究表明，番石榴叶中富含黄酮类、多酚类、挥发油、三萜类、杂源萜类、多糖等多种化学成分[2]。由于其具有抗炎、抗菌、抗氧化等作用，既往在临床上主要用于治疗糖尿病、腹泻等，但近年来研究发现其药理作用远不止于此，故本文就近几年来国内外关于番石榴叶药理作用及其机制研究的新进展进行综述。

1 对循环系统作用

炎症是心血管疾病发生、发展的重要推手，而番石榴叶由于富含多种具有抗炎、抗氧化等作用的活性成分，对循环系统表现出多方面的积极作用。陈婧等[3]研究发现番石榴叶总黄酮通过抑制LOX-1的表达，减少巨噬细胞摄取ox-LDL，抑制泡沫细胞形成，从而起到抗动脉粥样硬化的作用。TAKAHASHI Y等[4]发现番石榴叶提取物可明显减轻载脂蛋白缺乏小鼠的动脉粥样硬化损伤，推测与番石榴叶中含有没食子酸乙酯和槲皮素有关。Díaz-De-Cerio E等发现5mg/Kg剂量的番石榴叶提取物对肥胖小鼠具有改善肥胖引起的血管功能障碍作用，并推断该现象是由于番石榴叶提取物中含有酚类物质所致[5]。MATHEW[6]观察石榴叶提取物对蛋黄诱导的高胆固醇血症家兔的作用，发现番石榴叶提取物的水和乙醇提取物可显著降低高胆固醇血症家兔的血脂，且不会降低高密度脂蛋白水平。IRONDI等[7]研究发现在大鼠组织匀浆中，番石榴叶片中的黄酮类化合物和酚酸可抑制与痛风和高血压发展相关的黄嘌呤氧化酶和血管紧张素转化酶的活性，认为使用番石榴叶有助于预防、改善痛风和高血压疾病。刘敏敏等[8]观察番石榴叶总黄酮对血管紧张素Ⅱ诱导的乳鼠心肌细胞肥大的抑制作用，发现番石榴叶总黄酮预处理可抑制心肌细胞体积增大、总蛋白合成，从而抑制心肌肥厚，该机制与调控AT1R-PKC通路有关，认为番石榴叶总黄酮可能成为抗心肌细胞肥大的新药物。Sowmya Soman等[9]观察番石榴叶对链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠影响，发现其对心肌细胞具有保护作用，并认为与槲皮素相比，番石榴叶乙酸乙酯部位对糖尿病相关心肌改变的改善程度更大。Toluwani Tella 等[10]研究表明，番石榴叶水提物可以显著降低激素敏感性脂肪酶活性，改善血脂，降低 LDL-C、TC 和 TG 水平，提高HDL-C 水平。Adedayo O. Ademiluyi等[11]研究发现番石榴叶甲醇提取物具有较强抑制血管紧张素转换酶作用，与其酚类成分显著相关。

2 口腔护理

由于具有抗菌、抗炎抗氧化等活性，番石榴叶近年来被用于口腔护理方面。Shekar等[12]研究证实番石榴叶可以作为抗牙菌斑剂对抗变形链球菌、血链球菌和唾液链球菌。Pablo A Millones-Gómez等[13]研究发现番石榴叶粗提取物对致龋生物膜模型上的链球菌具有抗菌活性和抗粘附作用，认为其可用于预防龋齿和牙周病。Zaleha Shafiei等[14]观察人工口腔模型系统中，番石榴叶提取物及其和其他植物提取物混合物对口腔细菌的效应，发现二者均对血链球菌和变形链球菌具有抑菌、抗粘附作用。陈敏珊、黄秀娟等[15,16]研究证实含有番石榴叶提取物的漱口水或牙膏对口腔具有抗炎作用和损伤修复的作用。Shaik Shaheena等[17]研究证实含有番石榴叶提取物的牙膏具有显著的抗氧化和抗菌性能和极高的清洁能力。B R Chandra Shekar等[18]研究发现番石榴叶提取物及其与其他植物提取物的组合均能有效抑制细菌的生长，有助于口腔清洁。Mamta Besra等[19]研究认为番石榴提取物对两种龋病病原菌均有较强的抑制作用。R Vignesh等[20]观察番石榴叶水提物作为牙刷消毒剂对变形链球菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌的作用，发现其对这三种口腔细菌具有抑菌效果，认为番石榴叶水提物可作为牙刷消毒的有机替代品。尼日利亚还将番石榴叶制成咀嚼棒用于口腔护理[21]。

3 护肝、改善脂质代谢等

番石榴叶具有抗炎、抗氧化等作用，除了可用于口腔护理外，对消化系统其他部分也有积极影响。肖刘洋等[22]研究发现广西产番石榴叶提取物对CCl4引起的小鼠肝损伤有保护作用，推测其对抗急性肝损伤机制可能与番石榴叶中酚羟基所具有的抗脂质过氧化作用有关。Mathew Olaniyan等[23]观察到过量服用布洛芬的家兔血浆总胆汁酸、肌酐、钠、钾显著升高，这可能是由于布洛芬毒性所致，但在服用400 mg/KgBW番石榴叶提取物后，家兔血浆TBA、肌酐和钾显著降低。Fatema R Saber等[24]观察番石榴叶提取物及其纳米脂质体对扑热息痛所致大鼠肝损伤的影响，发现其具有显著的肝保护作用。Chuang-Jun Li 等[25]从番石榴叶中分离出的化合物番石榴二聚体A对N-乙酰基对氨基苯酚(APAP)诱导的HepG2细胞毒性具有中度的肝保护作用。王磊等[26]研究发现番石榴叶提取物中的番石榴苷可改善油酸诱导的大鼠H4ⅡE细胞内脂质沉积，其作用机制与通过激活AdipoR-1/AMPK信号通路有关。Anderson A Simão等[27]研究表明，在模拟胃液存在条件下，不同品种的番石榴叶水提物对脂肪酶和α-糖苷酶均表现出抑制作用，认为番石榴叶水提物具有作为治疗肥胖和其他血脂异常的佐剂的潜力。

4 抗肿瘤

番石榴叶具有抗肿瘤作用。在番石榴叶中，富含黄酮类化合物。药理研究显示[28]，黄酮类化合物具有抗肿瘤、免疫调节等作用，临床可用于治疗肝癌等疾病。另外，番石榴叶中的其他成分如熊果酸也具有抗肿瘤作用[29-31]。

Ibrahim Malami等[32]报告尼日利亚索科托州将番石榴叶等药用植物纳入治疗癌症的传统医学体系。Lirong Jiang等[33]研究认为番石榴叶通过基因调控网络抑制肿瘤，可能在基因靶向治疗中发挥重要作用。通过网络药理学，发现其具有潜在的靶点，与多种肿瘤相互作用，调节癌症的信号通路。钟全强等[34]观察番石榴叶总黄酮对 MDA-MB231肿瘤细胞体外抑制及细胞凋亡的诱导作用，发现番石榴叶总黄酮醇在体外可显著抑制MDA-MB231肿瘤细胞株的生长，有效抑制细胞的增殖作用，可能与其对细胞的凋亡机制的调控有关。任善亮等[35]观察到番石榴叶中的psiguadial D对人体肿瘤细胞株HL-60、SMMC-7721、A-549、MCF-7、SW-480均显示出较为明显的抑制活性，且对 SMMC-7721、A-549、MCF-7、SW-480的抑制活性均优于阳性对照药物顺铂。苏健裕等[36]从干燥番石榴叶中分离纯化获得杨梅酮，观察其体外抗膀胱癌细胞的作用，发现其对EJ、T24细胞的增殖具有明显的抑制作用，尤其易被EJ细胞吸收，因而对EJ细胞具有更敏感的细胞毒性，其机制为通过诱导细胞产生凋亡以及S期阻滞来抑制EJ细胞的增殖。Ashraf 等[37]观察番石榴叶提取物对人癌细胞株KBM5、SCC4和U266影响，发现其具有明显抗癌作用。Hina Qamar等[38]研究认为番石榴叶富含活性植物化学物质，具有有效的抗癌活性和具有最小的细胞毒性值、可忽略不计的毒性，具有广泛的药物靶点，通过抗增殖、亲凋亡、抗转移和抗血管生成分子靶点抑制肿瘤生长。Jaqueline Moraes Bazioli等[39]研究发现番石榴叶提取物在体外表现出良好的抗增殖活性，对人乳腺癌细胞系MCF-7和MCF-7 BUS具有选择性，且具有抗雌激素活性，推测其抗增殖和抗雌激素活性之间存在一定的关系，可能通过雌激素受体发挥抑制肿瘤的作用。Xiaoai Zhu等[40]研究认为番石榴叶中的化合物番石榴苷E、3，5-二羟基-2，4-二甲基-1-O-(6'-O-没食子酸-β-d-吡喃葡萄糖基)-二苯甲酮、愈创木苷B对人结肠癌细胞具有抗肿瘤作用。Aisha Ashraf等[41]对人癌细胞株KBM5、SCC4和U266进行体外培养，观察番石榴叶提取物对其作用，发现番石榴叶提取物具有明显的抗癌作用，并能下调炎性核因子kB。E A J Silva等[42]研究认为番石榴叶精油对乳腺癌(MCF-7)和人胶质瘤(M059J)株系具有抗增殖活性。Kayode Ezekiel Adewole等[43]研究确定13种番石榴提取物可作为潜在的HDAC6和HDAC10抑制剂。

5 美白

近年来番石榴叶对皮肤的美白作用逐渐受到重视。Lee等[44]对紫外诱导番石榴叶片的黑变进行研究，发现番石榴叶甲醇提取物可以抑制酪氨酸酶以及与紫外线诱导的黑色素生成有关的高选择性钙通道ORAI1。樊美慧[45]研究发现槲皮素等黄酮类化合物可以有效抑制酪氨酸酶活性，孙晓梦等[46]研究发现番石榴叶水提液可以有效抑制酪氨酸酶活性，故番石榴叶提取物有望应用于皮肤美白。叶伟[47]研究番石榴叶不同有机溶剂提取物对自由基清除能力以及对酪氨酸酶活力的抑制作用后认为番石榴叶提取物有开发作为抗氧化抗衰老药物和酪氨酸酶抑制剂的前景。

6 升血小板

Adil Ahmad等[48]观察番石榴叶水醇提取物及其组分对白消安诱导血小板减少大鼠的作用，发现番石榴醇提取物的正丁醇和水提物可使血小板计数增加。

7 止咳

Henry Ivanz A Boy等[49]报道番石榴叶具有治疗咳嗽作用。Khawas S等[50]研究发现番石榴叶水提取物可抑制柠檬酸引起的豚鼠咳嗽，并认为多糖是其中具有镇咳活性的有效成分。

8 缓解X线损伤

Kumar A等[51]观察番石榴叶提取物对大鼠全身X线损伤的缓解作用，发现其可改善抗氧化酶活性、血液学参数，并通过恢复小肠结构减少肠道损伤，对辐射诱导的DNA损伤也有保护作用。

9 对生殖系统影响

Jaqueline Moraes Bazioli等[52]研究发现番石榴多糖可抑制雌二醇对青春期前大鼠子宫的增殖作用。Ekaluo U B等[53]研究发现番石榴叶提取物可对抗咖啡因诱导的大鼠精子畸形、活力下降，恢复精子活力。

10 分化激活神经干细胞

Midori A. Arai等[54]鉴定番石榴叶的MeOH提取物含有抑制Hes1二聚体形成的天然化合物，具有作为神经干细胞分化激活剂的潜力。

11 抗焦虑

Swati Sahoo等[55]研究番石榴叶乙醇提取物对慢性束缚应激小鼠作用，认为其具有抗焦虑作用，其潜在机制是番石榴叶乙醇提取物与GABAA/5-HT1A受体的相互作用。

12 对抗皮肤过敏

Baroroh H N等[56]研究发现大鼠口服番石榴叶乙醇提取物，可抑制卵清蛋白引起的皮肤过敏反应，机制为抑制炎症、抑制肥大细胞脱颗粒。

13 镇痛

BV Raj等[57]采用醋酸致小鼠扭体反应模型评价番石榴叶乙醇提取物的镇痛作用，在镇痛生物测定中，口服叶乙醇提取物显著降低小鼠扭体反应，与标准镇痛药双氯芬酸钠的功效相当。

14 调节免疫

Laily等[58]研究认为番石榴叶可调节淋巴细胞增殖反应，具有作为免疫刺激剂潜力。

15 结语

番石榴叶具有丰富的药理学作作用，其不仅具有治疗糖尿病、腹泻功能，还在近年来的药理学研究中被发现具有保护心血管、口腔护理、护肝降脂、抗癌、皮肤美白等作用。但目前对于番石榴叶新药理作用机制的研究还不够深入，大部分仍停留在动物实验阶段，有待进一步临床研究。且目前对番石榴叶的各种成分的药理作用研究不够均衡，学者的研究重点多集中在番石榴叶多酚、多糖、黄酮等，对其他有效成分及其综合作用的研究尚有待加强。