饮食钾与肾功能关系的研究进展

丁 妍 1，常立阳

1.浙江中医药大学，浙江 310053；2.杭州市中医院

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是一个重大的全球公共卫生健康问题，我国成年人中未标化慢性肾脏病患病率为12.49%[1]，不仅与心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、高血压、糖尿病等疾病发生发展密切相关，还与医疗费用增加、住院率和死亡率增加相关[2]。慢性肾脏病一体化治疗的重要部分之一是饮食营养治疗，由于高钾血症(hyperkalemia,HK)发生率为14%～20%[3]，除了引起慢性肾脏病病人肌无力、软瘫外，最严重的后果是心搏骤停导致猝死，所以在饮食钾摄入方面，公共卫生工作主要关注慢性肾脏病病人的低钾饮食(2～3 g/d)，以预防高钾血症。近年来，越来越多研究发现饮食钾摄入能够延缓慢性肾脏病肾功能下降[4⁃9]，但也有研究得出完全相反的结论[10]。关于饮食钾与肾功能的关系一直备受争议[11]，为进一步明确，现从钾的生理与代谢、钾与肾功能、有机钾与无机钾3个方面进行综述。

1 钾的生理与代谢

钾是生命必需的电解质之一。人体内钾总量约为50 mmol/kg，其中98%分布在细胞内液，2%分布在细胞外液。细胞内液高浓度钾(120～140 mmol/L)是细胞进行功能活动的必需，有助于维持细胞生长和酸碱平衡、酶系统的生物化学作用、DNA与蛋白质的合成[12]。细胞外液钾离子浓度为4～5 mmol/L，若血浆钾离子浓度失衡会导致肌肉无力、瘫痪和心律失常。钾稳态是通过内部和外部钾平衡的综合作用实现的，当体内钾含量波动时，调节钾平衡的短时机制是钾在细胞内外液间的转移，钾平衡的长期调节最终取决于肾脏[13]。人体饮食钾摄入约100 mmol/d，通常汗液排钾量约5 mmol/d，粪便排钾量5～10 mmol/d，尿液中钾排泄量约90 mmol/d，所以肾脏排钾在维持钾稳态中起着至关重要的作用。在正常状态下，肾小球滤过的钾80%～90%在近曲小管被重吸收，尿钾排泄主要取决于远曲小管和集合管分泌。并且，这一排钾机制受到许多因素的影响，影响尿钾排泄的主要因素为饮食钾摄入量、肾钾排泄功能、药物的使用与酸碱平衡状态[14]。

2 钾与肾功能

6项队列研究[4⁃9]表明，较高的尿钾排泄与更好的肾脏预后相关。但其中1项研究[10]得出相反的结果，尿钾排泄量越高，肾功能下降越快。另外两项研究[15⁃16]发现，较低的尿钠/钾能延缓慢性肾脏病进展。在基于人群的研究中，Smyth等[4]在队列研究中进行了分析，28 879名受试者肾小球滤过率（e GFR）为（68±18）mL/（min⋅1.73 m2），平均随访时间4.5年。结果显示，尿钾排泄量越高，肾功能下降(e GFR下降30%或开始透析)风险越低。Kieneker等[5]在队列研究中进行了分析，5 315名受试者e GFR为（97±6）mL/（min⋅1.73 m2），中位随访时间10.3年。结果显示，尿钾排泄量每标准差减少21 mmol/d，肾功能下降[eGFR<60 mL/（min⋅1.73 m2）或蛋白尿>30 mg/d]风险高16%。Araki等[6]分析了日本2型糖尿病病人24 h尿钾排泄和肾不良结局之间的关系，在11年的随访中，高尿钾排泄组的病人比低尿钾排泄组e GFR下降的更少。Van Noordenne等[7]分析了肾病门诊病人，随访时间为12.7年，发现高钾摄入(>80 mmol/d)发生e GFR降低和肾脏代替治疗的风险更低。

在基于慢性肾脏病人群的研究中，Kim等[8]在KNOW⁃CKD(Korean Cohort Study for Outcomes inPatients with Chronic Kidney Disease)队列中进行了研究，1 821例慢性肾脏病1～5期的受试者，e GFR中位数为47 mL/（min⋅1.73 m2）。这个研究用24 h尿钾、点尿钾/尿肌酐、点尿钾浓度3种测量方式评估尿钾的排泄水平，均表明尿钾排泄水平越高，慢性肾脏病进展风险越低。Leonberg等[9]在MDRD(modification of diet in renal disease)队列中进行了研究，5 840例慢性肾脏病2～4期的受试者，eGFR为（32±12）mL/（min⋅1.73 m2），中位随访时间为6.1年。结果显示，尿钾排泄量每增加1个标准差(23 mmol/d)，全因死亡率降低17%，但尿钾排泄高低与肾衰竭无关。可能是因为研究对象主要是年轻、晚期慢性肾脏病人群，所以此结论无法推广到一般慢性肾脏病人群。但是，He等[10]在CRIC(chronic renal insufficiency cohort)队列中分析，得出了完全相反的结论。3 939例慢性肾脏病1～5期的受试者，eGFR为（44±15）mL/（min⋅1.73 m2）。结果显示，尿钾排泄越高，肾功能下降(eGFR下降50%或终末期肾脏病)风险越高，慢性肾脏病进展风险越高。

Kim等[8]的KNOW⁃CKD队列研究结果是可靠的，因为3种不同的尿钾排泄评估方式均显示出一致的结果，其他队列研究的相似结果也能证明这一点。He等[10]的CRIC队列研究结论完全相反的原因可能有以下几点：①结果差异可能是由于受试者存在种族差异。有研究显示，钾离子的代谢因种族因素会存在差异；Palacios等[17]采用对照饮食试验比较黑人和白人钾平衡之间的种族差异，结果发现，黑人的尿钾排泄率均低于白人；Kim等[8]的KNOW⁃CKD队列研究只涉及韩国人，而He等[10]的CRIC研究有40%黑人、60%白人。②参与的受试者肾功能水平不同。He等[10]的CRIC队列研究的受试者大多处于慢性肾脏病中期，平均e GFR低于Kim等[8]的KNOW⁃CKD队列中的受试者。③样本个体之间有差异，慢性肾脏病病人平均eGFR低者可能接受过饮食疗法的教育，限制钠、钾的摄入。④当前的研究假设尿钾排泄是饮食钾摄入的估计值，但是随着eGFR的下降，直肠代偿泌钾会增强，所以尿钾排泄无法完全反映饮食摄入量[18]。⑤可能与不同的慢性肾脏病病人使用不同药物的混杂作用有关。

目前，尿钠/钾预测肾功能进展的结果相对一致。Koo等[15]研究2 238例慢性肾脏病1～5期的受试者，根据24 h尿钠/钾比值分成4组，结果显示，尿钠/钾越高，肾功能下降(eGFR下降50%或终末期肾脏病)的风险越高。Deriaz等[16]进行了24 h尿钠/钾是否为肾功能下降预测因子的研究，也得出了一致的结论，尿钠/钾越高，慢性肾脏病进展风险越大。

队列研究不能推导出因果关系的结论，因此，有必要进行临床试验证明饮食钾对肾功能的影响。尽管临床试验有待验证，仍有实验数据支持钾可以通过多种途径保护肾脏。①第1种途径是延缓肾脏纤维化进程。Ardiles等[19]进行了一项白蛋白超负荷慢性肾脏病模型大鼠高钾饮食(2%KCl)和无钾饮食的对照研究，结果显示，无钾饮食组大鼠肾间质纤维化以及近曲小管上皮细胞微结构重塑，而高钾饮食组大鼠的肾纤维化显著降低。这与Cárdenas等[20]的研究结果一致，该研究关注缓激肽在超负荷蛋白尿大鼠模型中的抗纤维化作用，通过给予大鼠高钾饮食，能上调激肽系统，下调肾转化生长因子(TGF⁃β)表达，观察到大鼠肾小管间质纤维化减少。肾纤维化的最终通路主要是TGF⁃β的mRNA和蛋白质的表达，TGF⁃β是一种促纤维化的关键因子。钾摄入会刺激激肽通路的活性，增强激肽释放酶的合成和排泄，缓激肽可以减轻肾小管上皮细胞转分化，降低白蛋白诱导的TGF⁃β生成，能够改善肾脏纤维化。研究证明，补充钾在慢性肾纤维化的治疗中有价值。②钾离子保护肾脏的第2种途径是减轻肾脏炎症状态。Wang等[21]发现，在经过肾大部分切除术造成慢性肾功能不全的大鼠中，补钾组能够抑制肾脏炎症，表现为巨噬细胞浸润减少，炎性细胞因子表达降低，NF⁃kappa B活性降低。研究表明，补充钾可以减轻肾脏炎症状态，从而调节慢性肾脏病肾脏损伤的进程。③钾离子保护肾脏的第3种途径是促进醛固酮离子转运。With Nolysine Kinase(WNK1)激酶是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它有两个转录本，长转录本WNK1⁃L和短转录本WNK1⁃KS。WNK1是肾脏多个离子转运体及其通道的转运蛋白，与醛固酮离子的转运途径有关。WNK1⁃KS能够促进钠离子通道（ENaC）介导的Na离子重吸收，拮抗WNK1⁃L对肾脏髓质外钾通道(ROMK)介导的钾离子分泌的抑制作用，从而促进钾离子分泌，降低尿钠排泄。吕晶玉等[22]发现，给予小鼠高钾饮水后，小鼠尿钾的浓度会提高，尿钠的浓度会降低。结果显示，钾摄入使WNK1⁃KS作用增强，增加尿钾的排泄，降低尿钠的排泄。研究证明，尿钠/肌酐每增加100 mmol/g,肾病发展成终末期肾脏病的风险就增加1.61倍,从而钾摄入可以降低病人肾脏替代治疗的风险[23]。④钾离子保护肾脏的第4种途径是降低体内酸负荷，减轻肾脏负担。机体内酸与碱的差异会导致酸负荷(净内源性酸产生)，必须通过肾脏排泄来维持酸碱平衡。Scialla等[24]描述了酸负荷和肾脏恶化之间的直接关联，体内酸负荷越重，肾脏恶化程度越快。在慢性肾脏病病人中，随着肾单位的减少，剩余的肾单位为了增加酸排泄，会激活肾单位血管紧张素醛固酮系统，内皮素⁃1氨生成增加，导致远端肾小管酸排泄增加，加重肾损伤。更多的钾摄入可以结合体内有机阴离子柠檬酸根和乙酸根，减轻酸负荷，从而延缓慢性肾脏病的进展。

饮食钾摄入对肾脏的有益影响还与以下原因有关。饮食钾摄入可以减弱血管阻力[25⁃26]，降低血压[27]，减轻肾小球的高压力状态，减慢肾功能下降。此外，一项大型流行病学研究表明，在调整血压变量和心血管危险因素后，饮食钾摄入量低与心血管疾病的发生率高有关[28]。高血压或心血管疾病是导致肾功能下降的危险因素之一，所以饮食钾摄入对合并高血压、心血管疾病的慢性肾脏病病人有益。综上所述，钾对肾脏有保护作用[29]，但不同分期慢性肾脏病病人摄入钾仍需谨慎，对于合并高钾血症的慢性肾脏病病人有必要实施饮食钾限制[13]。因此，仍需要进行临床研究以识别可受益的慢性肾脏病病人。

3 有机钾与无机钾

植物性饮食是强调豆类、全谷物、蔬菜和水果为基础的饮食模式并摄入少量动物食品[30⁃31]。由于植物食品中的高钾含量，传统上认为植物性饮食对慢性肾脏病病人存在高钾血症的风险[32]，但当前文献中尚未检索到随机对照试验支持这个观点[33]。2020年，改善全球肾脏病组织(Kidney Disease:Improving Global Out⁃comes，KDIGO)的报告指出[34]，缺乏直接证据支持慢性肾脏病病人的钾限制，并认为限制钾摄入以预防高钾血症的做法会使慢性肾脏病病人失去植物性饮食的益处。尽管植物性饮食中含大量钾离子，但高膳食纤维可增加肠运动防止钾的吸收[35]，使其生物利用度低，且钾离子通常与非氯化物阴离子碳酸氢盐一起摄入，可促进尿钾排泄[36]。Claudia等[32]研究显示，870例慢性肾脏病1～5期的受试者随访时间为（40±14）个月，基于植物性饮食和基于动物性饮食的慢性肾脏病病人血钾水平和高钾血症患病率差异无统计学意义。目前，已有研究证明，增加蔬菜、水果的摄入量不会引起慢性肾脏病3～4期病人的高钾血症[37⁃39]，并且可以降低饮食中酸负荷[40]，延缓慢性肾脏病病人肾功能下降[41]。Goraya等[37,42]进行了两项试验，对慢性肾脏病3期病人实施植物性饮食，将饮食酸减少50%，随访3年发现，与对照组相比，植物性饮食组能保持eGFR，减轻肾损伤。对慢性肾脏病4期的病人实施植物性饮食，将饮食酸减少50%，随访1年，结果显示肾脏损伤的尿液指标下降，且未增加慢性肾脏病病人的血清钾离子浓度。这两项研究表明，植物性饮食不仅能减轻慢性肾脏病3～4期肾脏损害，而且没有产生高钾血症。但这些研究在纳入病人时，都排除了晚期慢性肾脏病病人，所以植物性饮食对晚期慢性肾脏病病人的影响并不清楚。高钾血症的主要决定因素是e GFR[32]，随着e GFR的下降，高钾血症患病率逐渐增加。在eGFR<20 mL/（min⋅1.73 m2）的病人中，高钾血症的患病率高达31%[43]。所以，在晚期慢性肾脏病病人中，建议临床医生使用新型钾结合剂作为辅助治疗，可使晚期慢性肾脏病病人获得植物性饮食的益处，又不会增加高钾血症的风险[44]。

综上所述，植物性饮食能延缓慢性肾脏病进展，除了降低饮食酸负荷，还能降低磷负荷，增加膳食纤维、抗氧化物、矿物质、维生素和萝卜硫烷等有益物质，这些都与改善慢性肾脏病预后有关[45]。但目前尚无临床研究能保证慢性肾脏病病人实施植物性饮食的安全性，仍需进行随机对照试验以进一步探究。

植物性饮食存在诸多好处，比口服无机钾补充剂更具有优势，但慢性肾脏病病人饮食钾摄入量比较模糊[46]。无机钾补充剂的优点是较为方便，更容易掌握钾摄入量，诱发高钾血症的风险较低。Gritter等[47]进行的“K+in CKD”研究，选取了399例慢性肾脏病3b～4期的受试者(eGFR为15～44 mL/（min⋅1.73 m2）)，接受氯化钾、柠檬酸钾(K+为40 mmol/d)或安慰剂治疗2年。这是较早研究钾补充剂是否具有肾脏保护作用、是否能够延缓慢性肾脏病病人肾功能下降的临床试验。初步数据显示，钾摄入不是血清钾离子浓度的主要决定因素，对非晚期慢性肾脏病病人补充钾离子(K+为40 mmol/d)是安全的，无机钾对慢性肾脏病病人的作用仍需要进一步研究。

4 小结

大多数研究证明，饮食钾摄入能够保护肾脏，延缓肾功能下降。目前富含有机钾的植物性饮食备受关注，但尚未检索到有临床研究能保证其安全性。目前，关于无机钾补充剂的随机对照试验正处于研究中，以明确摄入钾离子是否能够改善慢性肾脏病病人的肾功能。未来需要多中心、大样本的随机对照试验，以确定补充钾离子对不同分期慢性肾脏病病人的作用。