ICU内慢性阻塞性肺疾病急性加重患者预后危险因素分析

郭和芳 孙艺凝 徐永昊 黄勇波 刘晓青 黎毅敏 张海波

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Lung Disease COPD)是由于气道和/或肺泡异常而导致存在持续的呼吸道症状和气流受限[1]，它在全球疾病负担中排名第五[2]，在中国疾病负担中排第三位[3]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是指患者主诉症状突然变化超过日常变异范围并需要改变治疗方案，AECOPD会对患者的健康状况产生严重的不良影响[1]，需要入住ICU的AECOPD患者的预后也是最差的。目前对入住ICU的AECOPD死亡相关因素的研究，由于受纳入标准、研究设计、预测因子选择、随访时间等因素的影响，结果不一致[4-7]，且目前并没有中国大陆ICU内AECOPD死亡相关因素的研究，本研究旨在筛选影响ICU内AECOPD患者死亡的独立危险因素，以利于临床医护对患者病情进行评估，并进行针对性的指导。

资料与方法

一、临床资料

收集2016年1月—2019年5月因慢性阻塞性肺疾病急性加重入住广州医科大学附属第一医院ICU的患者的人口学和临床资料。根据患者从ICU转出时是好转还是死亡分为存活组和死亡组。

二、研究方法

收集患者的临床资料(1)人口统计学相关资料：性别、年龄、BMI、吸烟史、入住ICU时间、机械通气模式；(2)病情严重程度相关的两个评分：急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ( APACHEⅡ) 评分，格拉斯哥昏迷评分(GCS评分)；(3)实验室检查:白细胞计数( WBC) 、中性粒细胞比例，嗜中性粒细胞比例、中性粒细胞/淋巴细胞比例(N/L)、血清总蛋白、血清白蛋白、超敏CRP(hs-CRP)、肌钙蛋白I、降钙素原、乳酸、尿素氮、血肌酐、血B型钠尿肽前体(Pro-BNP),(以上实验室指标均选择入ICU24h之内的最重值)，插管前的动脉血PH值，PaCO2;(4)出ICU时的转归情况。

APACHEⅡ评分和GCS评分由主管医生根据APACHEⅡ评分系统和GCS评分系统进行评定。

三、统计学方法

采用SPSS 24.0软件包进行统计学分析。正态分布计量资料以(mean±SD) 表示，组间比较采用t检验，非正态分布资料以media(IQR)表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料采用χ2检验; 多因素分析采用Logistic回归模型；ROC曲线用于分析对患者死亡有预测价值的指标，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、患者生存情况分析

共纳入170名AECOPD患者，其中从ICU转出时存活130例，死亡40例，ICU内AECOPD患者的病死率为23.5%(95%CI17.1%～30.0%)。

二、AECOPD存活组与死亡组各种变量的比较

1 两组基本情况比较基本情况、入住ICU时间比较存活组与死亡组患者性别、年龄、入住ICU时间、BMI、有创机械通气比例相比，差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 AECOPD患者存活组与死亡组患者基本情况比较

2 两组患者APACHEII评分和GCS评分比较

存活组与死亡组患者的APACHEII评分差异有统计学意义，死亡组的APACHEⅡ评分明显高于存活组(P<0.001)，GCS评分两组比较无统计学差异(P>0.05)(见表2)。

表2 AECOPD患者存活组与死亡组患者APACHEⅡ评分和GCS评分

3 两组患者实验室检查指标比较

存活组与死亡组的中性粒细胞比例、肌钙蛋白I、尿素氮差异有统计学意义(P<0.05)。存活组与死亡组的降钙素原、总蛋白、白蛋白、血B型钠尿肽前体(pro-BNP)、乳酸水平比较差异有显著统计学意义(P<0.01)。两组患者的白细胞计数、血红蛋白、中性粒细胞/淋巴细胞比例(N/L)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血肌酐、插管前的动脉血PH值和动脉血PaCO2比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

表3 AECOPD患者存活组与死亡组患者实验检查指标比较

4 两组患者在入住ICU期间并发症与合并症的比较

存活组与死亡组相比合并更多的脓毒症休克，差异有统计意义(P<0.05)。在合并高血压病，2型糖尿病，冠心病，肺炎，肺性脑病、肺源性心脏病、呼吸衰竭、肾功能衰竭差异没有统计学意义(P>0.05)(见表4)。

表4 AECOPD患者存活组与死亡组并发症与合并症比较

三、Logistic回归分析入ICU的AECOPD患者死亡的独立危险因素

以死亡为因变量，以单因素分析中差异有统计学意义的指标：APACHEⅡ评分、乳酸、尿素氮、中性粒细胞比例、总蛋白、白蛋白、降钙素原、pro-BNP、肌钙蛋白I，合并脓毒症休克(0无，1有)作为自变量，用向前逐步筛选变量法进行Logistic回归分析，筛选出AECOPD死亡的独立危险因素。结果表明，APACHEⅡ评分、合并脓毒症休克是影响入住ICU的AECOPD患者死亡结局的独立危险因素，OR值分别为1.13(95%CI1.052～1.214)、5.092(95%CI1.697～15.277)，血清总蛋白水平是死亡的保护因素，OR值为0.879(95%CI0.818～0.944)(P均<0.01)(见表5)。

表5 与入住ICU的AECOPD患者死亡相关的独立危险因素

四、受试者操作特性曲线分析APACHEⅡ评分，血清总蛋白水平，是否合并脓毒症休克对AECOPD患者死亡的预测价值

以患者的死亡为状态变量，APACHEⅡ评分，血清总蛋白水平，是否合并脓毒症休克为检验变量，通过ROC曲线分析，得到APACHEⅡ评分预测患者死亡的AUC为0.742(95%CI0.651～0.834；P<0.0001)，总蛋白预测患者死亡的AUC为0.706(95%CI0.616～0.795，P<0.0001)，合并脓毒症休克预测患者死亡的AUC为0.637(95%CI0.529～0.744，P=0.009)。联合APACHEⅡ评分, 总蛋白水平, 是否合并脓毒症休克三个指标的模型显示出对患者死亡有较高的预测价值，AUC为0.848(95%CI0.785～0.911；P<0.0001)(见图1)。

图1 ROC曲线分析APACHEⅡ评分，血清总蛋白水平，是否合并脓毒症休克对AECOPD患者死亡的预测价值

讨 论

COPD是一个异质性很高的疾病，急性加重会对COPD患者的健康状况产生严重的不良影响，增加患者的住院率和死亡率，影响患者的生存质量。因为呼吸衰竭和合并其它严重疾病情况需要入住ICU的AECOPD患者的预后也是最差的，提前发现与预后相关的指标，有助于临床医师即使及时处理，改善患者的预后。

在本研究中，ICU内AECOPD患者的死亡率为23.5%，在Singanayagam的一篇综述中，统计了12篇关于ICU内AECOPD患者病死率分析的研究结果，共包括2776例研究对象，得出ICU内AECOPD患者的死亡率为29%[7]。可以看到本研究中ICU内的死亡率相对较低，可能是近年来由于医学的进步，使得对AECOPD的诊疗和护理水平得到提高。此外，广州医科大学附属第一医院ICU是以治疗呼吸危重症疾病为主要病种的一个综合ICU，AECOPD死亡率低可能与医护人员对于呼吸危重症有较高的治疗与护理水平有关。

APACHEⅡ评分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，急性生理与慢性健康评分)包括三部分，即急性生理评分、年龄评分及慢性健康评分。近几年有许多研究都表明APACHEⅡ评分是预测AECOPD患者预后的重要因素。Ongel对入住ICU的AECOPD患者ICU内病死率的分析显示：合并症(冠心病，心律不齐和高血压病)，临床变量(有创机械通气支持，BMI <20 kg/m2，肺炎，慢性低氧血症和高APACHEⅡ评分)可预测ICU死亡率[8]。一项调查了为期10年半的在澳大利亚ICU住院的COPD急性加重期患者的预后研究显示显示：患者的年龄，APACHEⅡ评分，ICU住院天数，需要有创机械通气与AECOPD患者院内死亡率显著相关[9]。Gadre的研究同样得出较高的APACHEⅡ评分与ICU内AECOPD患者生存率低有关[10]。

低蛋白血症的诊断标准为血中总蛋白低于60 g/L，常伴有血浆白蛋白的减少(<30 g/L)。本研究中可以看到生存组的血清总蛋白为59.75±7.04 g/L，血清白蛋白32.65±3.94 g/L。死亡组中血清总蛋白为54.18±7.45g/L，血清白蛋白28.96±5.36 g/L，表明入住ICU的AECOPD患者几乎都存在低蛋白血症的情况，并且死亡组入ICU第一天的血清总蛋白和白蛋白水平明显低于生存组(P<0.000 5)。低白蛋白血症并不是一个独立的疾病，是各种原因导致的氮负平衡的结果，常见的原因为营养不良，丢失过多(肾病、烧伤等)，严重的创伤、感染，肝功能异常，消耗性疾病(恶性肿瘤、结核、糖尿病等)既往有许多研究表明低蛋白血症是AECOPD患者预后的危险因素。Aksoy在一项纳入2727例AECOPD的回顾性研究中表明白蛋白<2.5g/dL是AECOPD患者医院内死亡的独立危险因素[11]。Wang Y的研究同样表明低浓度血清蛋白水平是AECOPD患者预后不良的危险因素[12]。我国也有学者对入住呼吸内科的426例AECOPD患者死亡率分析，得出前一年加重次数，血清尿素氮水平，动脉血PH值、低白蛋白水平是影响患者结局的相对独立危险因素[13]。李硕对入住急诊科的AECOPD的病死率进行研究，最后得出，入急诊科24小时内的APACHEⅡ评分，乳酸，清蛋白水平是影响急诊AECOPD患者死亡率的独立危险因素[14]。Khilnani的研究表明入ICU后24小时内的APACHEⅡ评分和血清白蛋白水平是入ICU的患者死亡率的独立预测因子[15]。这提示我们临床工作中要重视患者的血清蛋白水平，对于存在低蛋白血症的情况要给予积极的补充，对引起低蛋白血症的原发病要给予积极的治疗。

在本项研究中发现入住ICU时合并了脓毒症休克是AECOPD患者死亡的独立危险因素。脓毒症即由于宿主对感染的反应失调所引起的危机生命的器官功能障碍，脓毒症休克，指在脓毒症基础上，尽管给予充分的液体复苏，仍需升压药维持平均动脉压≥65 mmHg且血乳酸水平大于2 mmol/L[16]。脓毒症与高死亡率相关，但是根据数据的收集方式，报道的发病率变化很大，在10%到52%之间[17]。脓毒症时体内的各种病理生理学改变(例如葡萄糖和电解质紊乱，IgA产生障碍，黏膜屏障中分泌的抗菌肽丢失或内源性阿片类物质产生)会使人体内的微生物生态系统发生改变以及对脓毒症的治疗措施(镇静剂，阿片类、儿茶酚胺类药物的使用)，这些都与COPD急性加重发病机制有关[18]。一项调查了1998年-2010年台湾地区8447例合并了脓毒症的COPD和8447例不合并脓毒症的COPD的对照研究中显示：合并了脓毒症的COPD病人结局更差，有更高的急性加重的风险和更高的死亡风险[19]。此外，有研究表明脓毒症诱发的器官功能障碍，例如肾功能损害，中枢神经系统功能障碍和肌肉消瘦，也可能导致长期残疾并增加COPD患者的死亡风险[20-22]。

与其它研究相比，本研究纳入的病人是入住ICU的病情最危重的AECOPD病人，有创机械通气率为97%。患者的年龄大，入住ICU时间长，这些可能是本研究与其它研究得出的结果不一样的原因。本项研究也有不足之处：首先，本研究中AECOPD诊断是依据临床主管医师和有资质的医师共同决定，只有一小部分的病人可以提供稳定期的肺功能的检查。这也反应了我们国家的COPD患者的诊断存在的问题；其次，本研究是一项回顾性的单中心研究，样本量较小，研究指标有限，这要求今后研究需扩大样本量并继续筛选有预测价值的临床变量；此外本研究并没有分析患者平时的病情对ICU内AECOPD死亡率的影响，需要今后在工作中更详细的收集患者的吸烟史、稳定期的治疗措施、前一年急性加重次数等情况综合分析。综上所述：本研究结果表明ICU内AECOPD患者APACHEⅡ评分，血清总蛋白水平，是否合并脓毒症休克是患者预后的主要预测指标，临床医师需根据以上指标评估患者病情并予及时处理。