晚期尿路上皮癌免疫治疗的研究进展

菅天琦，刘致中

（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010110；2.内蒙古包钢医院，内蒙古 包头 014010）

0 引言

尿路上皮癌（urothelial cancer，UC）是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，全世界每年有近50万人被确诊为UC[1]。UC包括肾盂、输尿管和膀胱恶性肿瘤，但90%以上的UC发生在下尿路，主要以膀胱尿路上皮癌为主。大约有70%～75%的患者在确诊时是非肌层浸润性膀胱癌，而超过25%的患者是肌层浸润性膀胱癌或已有远处转移的膀胱癌[2]。晚期或mUC患者的预后一般较差，其中位生存期约为15个月[3]。自上个世纪90年代初以来，以顺铂为基础的联合化疗方案已经成为mUC的标准治疗方案。但对于那些体力状况评分较高、肾脏功能较差、患有严重心脑血管疾病的患者来说，并不能使用基于顺铂的联合化疗。近年来，免疫检查点抑制剂已成为以铂类为基础的联合化疗后mUC的可选择治疗方案。

随着人们对免疫系统的进一步认识，癌症患者的免疫治疗范围已经大大拓宽，免疫检查点抑制剂用于多种肿瘤的疗效已经逐步得到认可。免疫治疗的目的是通过增强宿主免疫细胞与肿瘤细胞之间的相互作用来消除肿瘤细胞。免疫治疗的临床应用包括通过外源性细胞因子来增强免疫反应，接种肿瘤相关的抗原疫苗，以及激活免疫检查点分子表面蛋白上的靶向抗体等。目前普遍认为，阻断PD-1/PD-L1通路，成功获得抗肿瘤免疫应答的必要条件是重新激活并克隆、增殖肿瘤微环境中的抗原刺激过的T 细胞。抗原提呈细胞成功加工、呈递肿瘤相关抗原肽，并经MHC I/II分子途径将抗原肽/MHC-复合物呈递给CD8+T细胞。T细胞完全活化后，肿瘤特异性CD8+T细胞分化成效应T细胞，进行克隆、扩增，在肿瘤微环境中，通过释放细胞溶解效应分子杀伤肿瘤细胞。目前，Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab、Nivolumab和Avelumab等5种免疫检查点抑制剂被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于治疗mUC。

1 Pembrolizumab

Pembrolizumab是一种抗PD-1的单克隆抗体。在Keynote-045 III期临床研究中[4]，共纳入542名患者随机接受Pembrolizumab治疗，每3周使用200 mg进行静脉输注，与只接受化疗的患者做对照研究。Keynote-045旨在检测整个队列中生存期和无进展生存期的差异。尽管对照组与pembrolizumab组相比，中位无进展生存期(3.3个月 vs 2.1个月)更长，但使用pembrolizumab治疗的中位生存期要高于对照组(10.3个月 vs 7.4个月；P=0.01)。根据Keynote-052 II期临床研究的结果，Pembrolizumab被FDA批准用于不适合铂类联合化疗的局部晚期或mUC的一线治疗。根据2019年公布的临床研究的结果显示[5]，在纳入临床研究的370名患者中，总体缓解率（overall response rate，ORR）为28.6%，其中有9%的患者在11.4个月的中位随访时间内获得完全缓解（Complete Remission，CR）。PD-L1联合阳性评分（combined positive score，CPS）≥10的患者的ORR高于CPS＜10的患者(分别为47.3%和20.3%)。中位缓解持续时间（duration of response，DoR）为30.1个月，67%和52%的应答者分别将应答维持在12个月和24个月。总体人群的中位总生存期（Overall Survival，OS）为11.3个月，PD-L1阳性患者为18.5个月。

2 Atezolizumab

根据IMvigor210 II期临床研究队列1的结果，Atezolizumab被FDA批准用于以铂类为基础联合化疗后进展的晚期尿路上皮癌的一线治疗[6]。在这项研究中，共纳入119名局部晚期或mUC患者进行Atezolizumab治疗。这项研究的总体缓解率为23.9%，约9%的患者在17.2个月的中位随访期内获得CR。虽然IC2/3亚组的应答略有增加，但20%的IC0亚组的患者也有应答。整个人群的中位OS为15.9个月，IC2/3患者为12.3个月，IC0/1患者为19.1个月，但这些数据没有统计学差异。纳入研究的所有患者的12个月生存率为57%。

3 Durvalumab

Durvalumab是一种抗PD-L1的单克隆抗体，根据一项针对mUC患者中使用Durvalumab进行治疗的I/II期临床试验结果，FDA在2017年批准了Durvalumab可用于治疗mUC患者。该项研究[7]纳入了191位经组织学或细胞学确诊的局部晚期/mUC的成年患者，以每2周10 mg/kg的剂量进行静脉滴注，时间长达12个月或病情进展需开始另一种抗癌治疗或产生了患者不能耐受的毒性作用。在整个纳入研究的人群中，ORR为17.8%。无论程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）表达如何，可以观察到PD-L1高表达的ORR为27.6%[95%CI，19.0%～37.5%]，低表达或阴性的患者的ORR为5.1%[95%CI，1.4%～12.5%]。中位无进展生存期为1.5个月，总生存期为18.2个月。

4 Nivolumab

Nivolumab是一种能阻断人类PD-1受体的人免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，FDA在2017年批准了Durvalumab可用于治疗mUC患者。在一项多中心、II期、单臂研究中[8]，共纳入来自11个国家/地区63个中心的270名成年患者，以每2周3 mg/kg的剂量进行静脉滴注，最终对265名患者进行评估。结果发现在265名患者中，总体生存期的中位随访时间为7个月，实现了客观缓解的患者有52例（19.6%，95%CI 15.0～24.9）。在81例PD-L1表达≥5%的患者中，有23例患者（28.4%，95%CI 18.9-39.5）达到了客观缓解，PD-L1表达≥1%的122例患者中有29例（23.8%，95%CI 16.5-32.3）达到了客观缓解，PD-L1表达＜1%的143例患者中有23例（16.1%，95%CI 10.5-23.1）达到了客观缓解。

5 Avelumab

Avelumab是一种能阻断程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的人免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，FDA在2017年批准了Durvalumab可用于治疗mUC患者。在一项编号为NCT01772004的临床研究中[9]，共纳入了来自美国、欧洲和亚洲的80个癌症治疗中心或医院的18岁及18岁以上经组织学或细胞学确诊的局部晚期或mUC的249例患者，每2周以10 mg/kg的剂量进行静脉输注，在161名接受至少6个月随访的以铂类为基础进行联合化疗无效后接受Avelumab治疗的患者中，有9例患者达到完全缓解（6%），18例患者达到部分缓解（11%），总体缓解率为（17%；95%CI 11-24）。

6 展望

上述的Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab、Nivolumab和Avelumab等免疫检查点抑制剂已被批准用于治疗尿路上皮癌，但目前这些药物只在美国上市，而我国目前只有替雷利珠单抗于2020年4月10日获得国家药品监督管理局批准用于治疗接受含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性PD-L1高表达的UC患者。免疫检查点抑制剂的开发和研究拓宽了mUC患者当代治疗可选择的方案。虽然多款免疫药物的大型临床研究均未达到研究终点，但根据目前公布的数据来看，免疫治疗对mUC患者的疗效还是比较可观的。在未来免疫药物的选择可能会取决于一些正在研究的生物标志物：PD-L1、肿瘤新生抗原、肿瘤突变负荷、分子亚型以及干扰素-γ信号等[10-12]，同时还要根据用药剂量、用药成本等因素来选择。免疫治疗在UC治疗中的应用是多种多样的，未来的临床试验应该为患者提供更广泛和更好的治疗选择。