角膜清创联合基质内注射伏立康唑治疗真菌性角膜溃疡

周 扬

(鲁南眼科医院，山东 临沂 276000)

近年来，真菌性角膜溃疡的患病率呈逐年上升的趋势[1]，已经成为发展中国家的主要致盲原因之一。目前，临床主要以药物治疗为主，但抗真菌药物品种少、穿透性差，对角膜深层感染治疗效果欠佳[2]。本研究对此类患者采用角膜清创联合基质内注射伏立康唑，取得较好的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性选取2019年1月—2020年6月在本院应用角膜清创联合基质内注射伏立康唑治疗的71例真菌性角膜溃疡的临床资料，其中男39例，女32例，年龄30～79岁，平均(58.64±10.80)岁。纳入标准：角膜刮片、真菌培养及共焦显微镜任一种方法均能明确真菌感染；裂隙灯检查联合前节OCT示病灶浸润深度≤1/2角膜厚度，浸润范围≤5 mm；溃疡位于角膜中周部或近角膜缘；经7 d常规抗真菌治疗效果未见明显好转者。排除合并眼内炎者。真菌培养结果：链格孢菌25例(35.21%)，镰刀菌24例(33.80%)，黄曲霉菌5例(7.04%)，赛多孢菌、烟曲霉、暗色菌、刺盘孢菌、帚枝霉菌各1例(共占7.04%)，阴性12例(16.90%)。

1.2方法 术前常规抗真菌药物治疗：1%伏立康唑溶液，1次/h；那他霉素滴眼液，每2 h一次；加替沙星眼用凝胶，每晚1次；全身伏立康唑0.2 g，静滴，1次/d。每日裂隙灯检查，观察病情变化并记录。手术方法：患者仰卧于手术台上，常规消毒后铺无菌洞巾，盐酸丙美卡因滴眼液点眼3次后，用一次性45°刀沿溃疡边缘作切痕，显微有齿镊轻拉切痕处，沿切痕水平方向削切病灶区，注意切除直径应略大于溃疡边缘约0.5 mm，切削至无明显角膜浸润为止，确保边缘无明显边楞，与正常角膜平缓过度。用抽有伏立康唑(美国辉瑞)的胰岛素针头，以较水平的角度自健康角膜穿入至溃疡底部基质中，缓缓注入药液，溃疡区水肿呈白色，药物浸润范围略大于溃疡区，术后抗真菌药物开放点眼治疗，每日行裂隙灯检查，记录溃疡是否收缩、上皮长入时间、浸润是否减轻等。每7 d复查一次共焦显微镜及前节OCT，与前期检查结果对比，观察菌丝是否减少、浸润是否减轻。对于角膜上皮已愈合但共焦显微镜检查仍有菌丝者，可再次单纯给予角膜基质注药，增加局部药物浓度。对于溃疡持续不愈合者，可联合结膜瓣覆盖术，促进溃疡愈合、降低感染风险。对于溃疡浸润范围变大、变深、病情加重者，可给予治疗性角膜移植术。术后随访，观察其视力、瘢痕等情况。

2 结果

2.1临床效果 71例患者中，62例(87.32%)病情得到有效控制，角膜溃疡的平均愈合时间为(11.22±6.15)d，其中≤7 d者25例(40.32%)，>7 d者37例(59.68%)；后期复查共焦显微镜，19例(30.65%)在14 d内无明显菌丝样结构，43例(69.35%)在14 d后渐为菌丝碎片，直至菌丝消失。另有6例(8.45%)改行结膜瓣覆盖术，3例(4.23%)行治疗性角膜移植术。

2.2随访 71例患者均获随访至少3个月，角膜溃疡均完全愈合，上皮光滑完整，基质无浸润，角膜瘢痕形成，部分影响视力(典型病例见封三图1)；复查共焦显微镜无明显真菌菌丝。治愈者视力较前提高者53例(74.6%)，其中矫正视力达1.0者2例；视力较前无明显变化者12例(17%)；视力较前下降者6例(8.45%)。

3 讨论

真菌性角膜溃疡是世界范围内致盲性疾病之一，占感染性角膜炎的50%，其致病原因常见于植物外伤史，常累及角膜上皮及基质层，部分可进入前房，引起前房炎性渗出。目前常用的治疗方法为抗真菌药物保守治疗，包括全身静滴及局部点眼。常用的抗真菌药物有：(1)多烯类。两性霉素B、那他霉素等，为广谱抗真菌药物，几乎对所有真菌都有抗菌活性，其中那他霉素为首选药物，两性霉素B则主要用于曲霉菌及念珠菌感染的治疗。(2)唑类。氟康唑、伊曲康唑、酮康唑等，其作用机制为通过影响真菌细胞膜的通透性而发挥抗真菌作用。(3)新型唑类。伏立康唑，是氟康唑的换代产品，其抗菌谱更广，但价格昂贵。(4)棘白菌素类。卡泊芬净等，主要作用于念珠菌、曲霉菌，其主要通过阻止真菌细胞壁的形成而发挥作用。目前，氟康唑、伊曲康唑在很多医院可以购买，而价格昂贵的那他霉素及伏立康唑却不易获得，使很多该病的治疗存在一定的局限性。局部抗真菌的能力主要取决于药物的分子量、药物浓度、药物与靶组织的接触时间及药物的穿透性。研究表明，当浸润达深基质层时，一旦角膜上皮愈合，抗真菌药物很难渗透到深层，难以使局部达到有效的药物浓度[3]。即使是穿透能力很强的伏立康唑，单纯的基质内注药的有效率也不高[4]。因此，单纯应用药物治疗较困难，即使经药物治愈，其治疗周期也较长，多达2～3个月。目前治疗真菌性角膜溃疡的手术方法有：角膜清创、结膜瓣覆盖术、治疗性角膜移植术。结膜瓣覆盖术适合于靠周边的、上皮长期不愈合的浅层感染；而治疗性角膜移植多用于治疗单纯药物无法控制感染进展或角膜穿孔的病人，受供体角膜及手术能力的限制，很多医院无法开展此项目，故真菌性角膜溃疡成为目前感染性角膜炎的一大难题。

有研究表明，角膜基质内注药可以达到加速溃疡愈合的效果，同时减少全身抗真菌药物的损害[5]。本研究针对诊断明确、常规抗真菌治疗7 d后效果不明显、角膜溃疡范围≤5 mm、前节OCT示浸润深度≤1/2角膜厚度、溃疡位于周边的真菌性角膜溃疡患者行角膜清创联合基质内注射伏立康唑治疗，结果表明，87.32%的患者治愈，角膜上皮平均愈合时间11.22 d，明显缩短了该病的治疗周期，有效提高了药物治疗的治愈率。根据病原学培养结果，可见镰刀菌和链格孢菌为常见菌种，在既往的研究中，这两种菌在角膜组织中为水平生长，故通过角膜清创，可以切除部分菌丝，联合基质内注射伏立康唑后，可以提供局部药物浓度。特别是对于上皮已愈合但共焦显微镜仍显示有菌丝者，可以多次注药。

综上所述，角膜清创联合基质内注射伏立康唑可以有效提高部分真菌性角膜溃疡患者的治愈率，缩短病程，对于因各种原因无法开展角膜移植的医院是一项理想的治疗方法。