急性脊髓损伤的治疗进展

施玉博 余 铃 郭卫春

武汉大学人民医院脊柱外科，湖北武汉 430060

急性脊髓损伤是一种由于交通事故、高空坠落、运动损伤等原因导致脊髓受压，在脊髓损伤平面以下出现感觉、运动功能障碍、膀胱直肠括约肌功能丧失以及肌张力异常等相应临床症状[1]。近年来，脊髓损伤发生率逐年增高，脊髓损伤不仅会给患者自身带来严重的伤害，也给其家庭造成极大的经济负担。根据损伤机制不同，脊髓损伤可分为原发性脊髓损伤和继发性脊髓损伤[2]。原发性脊髓损伤主要由机械性损伤导致，脊髓损伤后出现广泛性水肿，由于受到骨性结构的限制以及硬脊膜的压迫，脊髓内水肿加重，导致脊髓微循环障碍、血栓形成、血管痉挛和组织缺氧，引起脊髓缺血，出血以及坏死，从而产生继发性脊髓损伤[3]。继发性脊髓损伤在脊髓损伤后几秒内开始，并能够持续数周，使脊髓进一步受到破坏，严重者可导致截瘫，甚至危及生命。随着对脊髓损伤基础和临床研究的不断深入，急性脊髓损伤治疗取得一定的进展。本文从手术治疗、药物治疗及细胞治疗3 个方面，就当前现有治疗进展进行综述。

1 手术治疗

急性脊髓损伤后，持续的机械压迫引起脊髓微循环障碍，导致局部缺血和损伤区域的进一步扩大[4]。外科手术治疗主要通过硬膜外减压，解除骨性结构、椎间盘以及韧带对脊髓的压迫，减轻脊髓压力从而改善局部微环境，达到促进神经功能恢复的目的[5]。然而，由于硬膜为坚韧无弹性的组织，在硬膜外减压后，硬膜组织仍会对肿胀的脊髓产生压迫，从而导致脊髓出现缺血、坏死等继发性损伤。因此，近年来也强调硬膜内减压治疗急性脊髓损伤，通过切开硬膜，解除硬膜对脊髓的压迫、降低脊髓内压力进而改善脊髓缺血缺氧的状况，降低继发性损伤的程度。此外，硬膜内减压能够改善脊髓灌注压、减轻组织炎症反应，进而促进神经功能恢复[6]。但该术式对临床医生操作要求较高，且临床报道病例数量少，缺乏对照研究，因此，硬膜内减压手术治疗急性脊髓损伤的效果目前尚无明确结论。

目前常用的硬膜外减压手术有3 种：前路、后路及前后路联合入路。前路手术因需暴露血管及神经，手术风险较大，同时对存在后柱结构不稳定的脊髓损伤，手术减压不彻底，导致效果欠佳；前后路联合手术能够解除脊髓前后方的压迫，脊髓减压更彻底，但手术创伤大，患者耐受性较差；后入路手术创伤小，同时可进行硬膜内减压等操作，为目前开展最常见最成熟的手术方式[7]。脊髓早期手术减压可有效改善脊髓损伤后神经功能的恢复，但目前对于手术时机仍存在争议。在一项研究手术时机对脊髓损伤患者神经功能影响的实验中[8]，发现患者在脊髓损伤后4 h 内接受手术与4～24 h 内接受手术比较，神经功能恢复情况差异无统计学意义（P >0.05），提示临床疗效并不会因为手术时间不同而显著地改变。值得注意的是，急性脊髓损伤研究中心对313 例急性颈髓损伤的患者进行前瞻性研究发现，早期减压组（脊髓损伤后24 h 内）的患者在术后6 个月内获得了至少2 级的神经功能改善[9]。Sweis 等[10]研究同样发现，早期手术（24 h 内）的患者可显著降低肺炎和败血症等并发症的发生率，提高脊髓损伤患者生存率。因此，我们认为早期减压手术（＜24 h）有助于改善脊髓损伤患者的神经功能，同时减少并发症的发生率。需要说明的是，由于临床情况的复杂性，对于合并多发伤等危重症患者，可适当延缓手术时间，针对不同类型的患者，手术时机的选择在未来应更趋于个体化。

2 药物治疗

2.1 大剂量激素冲击

在脊髓损伤的临床前期试验中，观察到甲基强的松龙能够通过上调抗炎因子的释放，降低氧化应激反应程度，抑制细胞内钾离子的耗竭和脂质过氧化，从而发挥神经保护作用。美国急性脊髓损伤研究会（National Acute Spinal Cord Injury Study，NASCIS）Ⅰ期临床试验比较了两种不同剂量的甲基强的松龙对脊髓损伤的作用，结果表明两组之间在感觉和运动恢复情况上比较，差异无统计学意义（P >0.05），此外高剂量组的伤口感染更为普遍[11]。NASCIS Ⅱ期临床试验发现甲基强的松龙和甲磺酸替拉扎特两组之间比较，差异无统计学意义（P >0.05）[12]。NASCIS Ⅲ期临床试验建议，脊髓损伤后3 h 内采用甲基强的松龙治疗，治疗时间应持续24 h，而伤后3～8 h 使用，则应持续48 h[13]。但随着对甲基强的松龙的深入了解，有学者发现大剂量激素冲击疗法并不能获得满意的效果，反而增加了肺部感染及肺栓塞等并发症的风险。在一项大样本、多中心、随机对照研究中发现，大剂量甲基强的松龙疗法并不能使脊髓患者的临床症状得到改善，反而会增加胃肠道出血等不良事件的发生[14]。目前，美国神经外科医师协会和神经外科医师大会不再推荐脊髓损伤后应用糖皮质激素。

2.2 神经节苷脂

神经节苷脂（monosialoganglyoside，GM-1）是一种复杂的糖脂分子，为神经元细胞膜的重要结构成分[15]。GM-1 能够对抗谷氨酸毒性，减少脂质过氧化反应，因而一度被认为可以取代糖皮质激素，成为一种新型治疗脊髓损伤药物。在脊髓损伤和缺血的动物模型中，观察到GM-1 可以促进脊髓损伤后的轴突再生，从而发挥神经保护作用。然而，一项包括760 例脊髓损伤患者的随机对照研究发现，GM-1 虽然能够促进脊髓损伤患者神经功能的恢复、改善直肠和膀胱的功能，但是与对照组比较，差异无统计学意义（P >0.05）[16]。因此，GM-1 目前并不作为脊髓损伤后的首选药物。

2.3 米诺环素

米诺环素是四环素的亲脂性衍生物，可以穿透血脑屏障发挥治疗作用。米诺环素的神经保护作用机制主要包括：抑制谷氨酸介导的兴奋性毒性，阻断小胶质细胞的活化以及抑制细胞色素C 的释放。有研究报道了通过静脉注射米诺环素治疗大鼠脊髓损伤，结果发现米诺环素能够减少脊髓损伤大鼠少突胶质细胞凋亡和脊髓空洞面积，显著改善脊髓损伤大鼠的功能行为[17]。临床Ⅰ/Ⅱ期试验表明，米诺环素能够显著改善急性脊髓损伤患者的神经功能。

2.4 Cethrin（Rho 通路抑制剂）

脊髓损伤后，由于细胞外生长抑制蛋白的表达，脊髓磷脂能够抑制轴突的生长[18]。生长抑制蛋白主要包括髓鞘磷脂相关糖蛋白（myelin associated glycoprotein，MAG），髓鞘磷脂少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）和髓鞘相关神经突生长抑制蛋白，这些蛋白质的生长抑制作用主要通过细胞内GTP 酶相关的小信号蛋白Rho 和Rac 的调节发挥。Rho 能够抑制轴突再生，而Cethrin 是Rho 的拮抗剂，能够下调Rho 的表达，促进轴突跨过瘢痕组织再生，并显著改善神经元和胶质细胞的功能。临床试验表明，对于颈椎损伤的患者，手术减压的同时局部给予Cethrin，术后能够显著改善脊髓损伤患者的ASIA 评分，且无明显不良反应[19]。

3 细胞治疗

3.1 神经干细胞

神经干细胞具有多向分化的能力，能够在神经因子作用下分化成为神经元和神经胶质细胞。内源性神经干细胞主要位于人类的海马体和侧脑室，以往研究对人类海马和尾状核组织进行分析后发现，内源性神经干细胞长期存在人类的大脑中，且成熟的中枢神经系统具有修复损伤组织的能力[20]。但是最近一项研究结果表明，内源性神经干细胞在脑组织和脊髓损伤后更加趋向于向星形胶质的分化，并不能够促进损伤组织的修复[21]。外源性神经干细胞可以来自胚胎干细胞，也可以来源于大脑和脊髓组织。外源性干细胞在植入后，能够迁移至损伤区域，并表达神经元和少突胶质细胞的分化标记。此外，外源性干细胞植入与星形胶质细胞分化减少、髓鞘再生有关。在一项研究神经干细胞移植治疗脊髓损伤的试验中发现，外源性神经干细胞与宿主神经元之间能够形成功能性突触[22]。尽管神经干细胞在治疗脊髓损伤方面取得了重大的进展，但外源性神经干细胞植入后会导致移植排斥反应，因此神经干细胞移植仍然面临许多挑战。

3.2 雪旺细胞

雪旺细胞是外周神经系统中的胶质细胞，能够形成轴突的髓鞘[23]。雪旺细胞能够分泌多种营养因子，包括脑源性神经营养因子，神经胶质源性神经营养因子，神经生长因子和睫状神经营养因子，从而促进轴突的生长。最近研究表明，将成年大鼠的雪旺细胞移植到脊髓损伤部位的蛛网膜下腔间隙，能够显著提高大鼠运动功能，并增加了脊髓损伤中心的轴突密度[24]。但是雪旺细胞移植也面临一些困境，例如，雪旺细胞植入后，由于受到周围神经胶质瘢痕的抑制，再生的轴突很难跨过移植区域继续向外生长。这个问题也为细胞移植提供了新的研究方向，例如改变脊髓损伤区域微环境，从而更加有利于轴突的生长。

3.3 骨髓间充质干细胞

骨髓间充质干细胞优势在于可以较容易地从骨髓中获得，且免疫原性较低，临床研究比较普遍[25-26]。骨髓间充质干细胞具有迁移至病变区域并释放各种生长因子能力，以促进再生和病变修复。在生理条件下，骨髓间充质干细胞起到调节造血的作用，但是，这些细胞在离开原本生长环境后，通过诱导分化，可以产生与神经元极为相似的表型。Hofstetter 等[27]在体外成功地将骨髓间充质干细胞分化为神经元样细胞，并发现成年大鼠在脊髓损伤后注射骨髓间充质干细胞，显著改善运动功能。但电生理和免疫组织化学分析显示，移植的细胞缺少功能性的钾钠通道。临床试验发现，6 例患者在接受了自体骨髓间充质干细胞移植治疗后，4 例患者ASIA 分级从A 改善为C 级，1 例患者从A 级提升至B 级，且骨髓间充质干细胞移植不会增加免疫排斥反应的发生[28-29]。尽管骨髓间充质干细胞移植取得了一定的疗效，但仍需要大样本的多期临床试验来证实其治疗效果和安全性。

3.4 嗅鞘细胞

嗅鞘细胞是一种特殊的神经胶质细胞，主要来源于嗅神经和嗅球[30]。它能够促进轴突生长，使脱髓鞘的轴突重新髓鞘化。嗅鞘细胞与雪旺细胞不同在于，前者能够在富含星形胶质细胞的环境中与之共存。在一项研究嗅鞘细胞治疗脊髓损伤大鼠的研究中，观察到大鼠的皮质脊髓束在接受治疗1 周后开始生长，并能够跨过损伤区域延伸至宿主皮质脊髓束的尾部[31]。在北京开展的嗅鞘细胞治疗脊髓损伤患者临床试验，是迄今为止最大样本的研究。该研究纳入了171 名受试者，结果表明无论年龄大小，嗅鞘细胞移植治疗能够显著改善脊髓损伤患者的功能[32]。但该试验存在纳入、排除标准不明确以及嗅鞘细胞注射部位不同等缺陷。因此，嗅鞘细胞治疗虽然具有一定的应用前景，但仍需进一步的研究以评估其安全性和有效性。

4 小结

近年来，随着对急性脊髓损伤病理机制的研究，临床治疗取得了一定进展。在恢复脊柱稳定性的同时，如何减轻继发性脊髓损伤和提高患者的生存治疗仍是研究的难点。对于手术方式、手术时机的选择应根据患者的综合情况来考虑，使治疗方式更趋向个体化。目前，大剂量激素冲击疗法仍然受到普遍质疑，但在脊髓损伤早期，可适当减量以减少并发症的发生。细胞治疗作为脊髓损伤最有应用前景的治疗方式，如今仍面临较多问题，如移植的细胞能否存活，轴突再生方向是否正确，能否与宿主的神经元建立有效的突触联系。随着医学技术发展，急性脊髓损伤的有效治疗终将得到解决。