基于脑肠轴探讨肝郁脾虚型糖尿病胃轻瘫*

2021-01-04万生芳何蕴良马欣欣李亚玲杨雅丽

中医研究 2021年4期

郭倩，万生芳，何蕴良，马欣欣，张倩，张磊，舒畅，李亚玲，杨雅丽

(1．甘肃中医药大学基础医学院，甘肃兰州730000； 2．甘肃中医药大学科研实验中心，甘肃兰州 730000； 3．甘肃中医药大学临床医学院，甘肃兰州 730000)

糖尿病胃轻瘫(diabetic gastroparesis，DGP)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)最常见的并发症之一，发病机制与神经病变、胃肠激素紊乱、细胞水平的病变(胃平滑肌病变、Cajal间质细胞病变)、高血糖、氧化应激等因素密切相关[1]。DGP的临床表现有恶心、呕吐、餐后饱胀感、打嗝、上腹部胀满疼痛、早饱、食欲不振、体质量减轻等，是一种进行性消耗性疾病，是以无机械性肠梗阻存在的胃肠动力障碍、胃排空延迟、胃肠肌电紊乱为特点的临床症候群，占DM的 50%～76%[1]。DGP可对患者的学习和工作，甚至身体和心理造成一定的负面影响。目前，DGP的发病机制尚不明确，临床治疗效果不佳，因此有关DGP的研究成为科研工作者关注的热点。笔者查阅文献[2]发现，脑肠轴是调节DGP的重要机制，而脑-肠肽是脑肠轴的主要调节物质，因此，可通过调节脑-肠肽改善脑肠轴以改善DGP的临床表现及病理特征。当脑-肠肽紊乱时可诱导DGP的发生发展。DGP主要有肝郁脾虚、脾气虚弱、胃阴不足、湿热中阻等[3-4]不同证型，而肝郁脾虚证是DGP的重要中医证型，同时文献[5]表明脑肠轴与肝郁脾虚证具有明确相关性。本文就肝郁脾虚型DGP与脑肠轴的相关性进行论述。

1 中医病因病机

糖尿病胃轻瘫属于中医学“消渴”“痞满”等范畴，病位在肝、脾，常见病机为肝郁脾虚、胃失和降，气机升降失调[6]。患者思虑过多则伤脾，脾运化失司，胃失和降，中焦气机受阻则为“痞满”。叶天士在《临证指南医案》指出：“肝病必犯脾土，是侮其所胜也。”中医学认为，脾胃为气机升降之枢纽，脾主升，胃主降，而肝主疏泄对该枢纽起关键作用，肝气条达有助于脾胃之气的升降；反之，喜怒无常，情志不遂，肝气失于疏泄则横逆乘脾犯胃，脾升胃降失调。DGP产生于DM的后期，以脾虚为基础，兼有肝郁的基本病机，予以疏肝健脾和胃法能促进胃肠蠕动、提高胃排空率和胃动力水平，降低胃动素、胃泌素、生长抑素等脑-肠肽[7]，能有效缓解DGP的病变进程，改善临床表现。

2 脑肠轴概念及功能

脑肠轴是神经—内分泌—免疫网络将脑与胃肠道联系起来的通道，具有双向调节作用，是存在于中枢神经系统与肠道间的一种特殊沟通方式。胃肠道是体内唯一由中枢神经、肠神经和自主神经共同支配的系统。脑肠轴的调节功能主要表现在：胃肠道内的各种靶细胞、靶器官接收肠神经系统和中枢神经系统信息，中枢神经系统将各种传入信息进行整合，从而调控胃肠道的感觉、动力和分泌功能；又可通过内脏反作用于中枢神经系统的痛觉、情绪和行为中枢。胃、肠道是机体内具有感觉、运动功能的器官，异常的精神活动可导致胃肠道感觉、运动功能的改变，引起胃肠动力障碍。

3 肝郁脾虚证与脑肠轴

情志变化是肝郁脾虚证的病因学基础。肝失疏泄常导致机体功能紊乱，中枢神经兴奋，从而使机体的组织、器官发生相应的功能和器质性变化。肝气失疏，横逆犯脾，发展到肝郁脾虚证阶段，可导致胃肠功能等方面的变化，因此，通过调节脑-肠肽治疗肝郁脾虚类疾病已成为研究的热点。研究表明，肝郁脾虚状态下胃动素(motilin，MTL)、胃泌素(gastrin，GAS)、生长抑素(Somatostatin，SS)等脑-肠肽显著降低，胆囊素、血管活性肽等脑-肠肽显著升高，胃排空延长，小肠推进率减慢，胃动力延迟[5]。从肝脾论治功能性消化不良能起到调控脑肠轴的作用，可提高食欲刺激素(ghrelin)水平，高效调节脑肠轴及胃肠激素水平[8]，从而缓解肝郁脾虚的病变状态。实验研究证实，DGP的发生发展与脑-肠肽的激素水平密切相关——DGP大鼠胃排空延迟，胃泌素含量明显升高，胰岛素的分泌降低，疏肝健脾、理气和胃法能显著降低肝郁脾虚型DGP的胃动素、胃泌素水平，上调ghrelin且下调胆囊素水平，降低血清血管活性肽和一氧化氮水平，减轻胃肠动力障碍，提高胃肠动力,改善DGP的临床症状[9-10]。

4 脑-肠肽在肝郁脾虚型DGP发病中的调节机制

脑-肠肽具有神经递质传导和激素分泌的双重作用[2]，通过胃肠道与中枢神经系统之间传递信息来调节胃肠的运动和分泌。目前，已发现的脑-肠肽有60余种。DGP受多种因素综合影响，而自主神经功能障碍及胃肠激素异常与脑肠轴密切相关。脑肠轴通过脑-肠肽调节神经、代谢、内分泌等[11]系统，脑-肠肽变化与DGP的形成密切相关，具体如下。

4.1 MTL、GAS、SS与肝郁脾虚型DGP

MTL、GAS是调节胃肠运动的主要激素，是兴奋性脑-肠肽，生理状态下能够刺激胃酸分泌，增强胃肠蠕动，促进胃排空[12]。SS是临床诊断DGP[12]的重要指标，属于大分子肽裂解而来的多肽类物质，抑制垂体生长激素(GH)的基础分泌，同时也能够抑制腺垂体对各种刺激所引起的GH分泌反应，如胃肠运动、低血糖等。因此，SS是抑制性脑-肠肽，能够抑制胃酸分泌，减慢胃肠运动，减弱胃张力性收缩。研究表明，高血糖状态下，胃平滑肌细胞变性，GAS、MTL、SS等分泌异常，胃动力下降，胃排空延迟，从而产生肝郁脾虚型DGP[12-13]。在肝郁脾虚型DGP中，迷走神经受抑制，胃酸的分泌减少，GAS、MTL的分泌增多，SS的分泌减少，而通过疏肝理脾之法能恢复机体气机运行,从而降低GAS、MTL等激素水平,升高SS水平，增强胃动力，增强胃肠蠕动，促进胃排空，降低胃内容物残留率，缩短胃排空时间，修复平滑肌细胞，达到治疗肝郁脾虚型DGP的目的[12-13]。

4.2 5-羟色胺、ghrelin、胃窦胆囊素与肝郁脾虚型DGP

5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)是脑肠轴发挥作用的主要胃肠激素，是受体激动剂，能够促进平滑肌收缩，促进胃肠运动，缩短胃排空时间，对胃肠运动起正向调节作用。5-HT及其受体是肝郁脾虚证的重要物质基础，对肝郁脾虚型胃肠道疾病具有调控作用。5-HT与胃肠运动最为密切,而DGP以胃动力障碍、胃排空延迟为主要特征，若5-HT分泌不足则可诱发肝郁脾虚型DGP[14-15]。ghrelin是一种刺激进食的循环激素，通过与生长激素促分泌素受体(GHSR)结合促进摄食和胃肠蠕动[16]。胃窦胆囊素(cholecystokinin，CCK)能促进胰腺分泌和胆囊收缩，推迟胃排空，提高消化能力[17]。在肝郁脾虚型DGP状态下，ghrelin水平及蛋白表达降低，CCK分泌下降，胃排空率、胃窦协调运动减弱，胰岛素分泌不足，疏肝健脾、宣畅气机疗法可刺激ghrelin、CCK等的分泌，从而达到治疗肝郁脾虚型DGP的目的[18]。

4.3 血管活性肽、一氧化氮与肝郁脾虚型DGP

血管活性肽(vasoactive peptide，VIP)和一氧化氮(nitric oxide，NO)均为胃肠道抑制性脑-肠肽，抑制胃酸分泌和胃肠蠕动，对胃肠运动起负性调节作用。DGP状态下，VIP、NO水平显著上升，机体气机运动受阻，胃肠蠕动减弱，胃排空、胃内残留时间延长[8]。针对肝郁脾虚状态下的胃肠动力障碍疾病，运用疏肝理气、健脾和胃法治疗可抑制VIP的分泌，提高GAS、血浆胃动素(MOT)含量[19]。DGP是由胃肠动力障碍引起的慢性疾病，同时VIP、NO等脑-肠肽分泌紊乱参与DGP整个发病过程[20]，由此可推测，脑-肠肽VIP、NO也会在肝郁脾虚型DGP中异常分泌。因此，抑制VIP、NO的分泌能够对肝郁脾虚型DGP的治疗起促进作用。